任勝祥教授,，同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科副主任醫(yī)師,，博士生導(dǎo)師,。上海市曙光人才,。中國醫(yī)促會胸部腫瘤分會秘書長、上?？拱﹨f(xié)會肺癌分子靶向和免疫治療專業(yè)委員會副主任委員,，國際肺癌研究協(xié)會職業(yè)發(fā)展和獎學(xué)金評定委員會委員。長期從事肺部微小標本獲取以及肺癌的精準治療研究,，發(fā)表論文100余篇,，第一或通訊SCI論文20余篇。主持國自然等科研項目6項,；牽頭臨床研究3項,，參與20余項。作為第二/三完成人獲得上海市醫(yī)學(xué)科技一等獎,、中華醫(yī)學(xué)科技二等獎,、華夏醫(yī)學(xué)一等獎。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,，EGFR）突變占我國非小細胞肺癌人群的30-60%,，尤以不吸煙的腺癌患者更為多見。IPASS,，OPTIMAL,，CONVINCE等一系列隨機對照III期臨床研究奠定了一代EGFR-TKI，如Gefitinib,、Erlotinib及Icotinib在EGFR突變肺腺癌患者一線治療中的地位,；LUX-Lung3，LUX-lung6,，ARCHER1050, FLAURA 等研究則進一步顯示顯示了二代藥物Afatinib/Dacomitinib以及三代藥物奧西替尼相對第一代藥物具有更好的療效,。但無論是第一代還是第二、三代EGFR-TKI,，治療后大部分患者均不可避免會出現(xiàn)耐藥,。第一代EGFR-TKI常見的耐藥機制，包括繼發(fā)耐藥T790M突變突變,，旁路激活,，表型轉(zhuǎn)化（小細胞肺癌轉(zhuǎn)化,、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等）。隨著EGFR-TKI的廣泛使用,，EGFR-TKI治療失敗的模式也逐漸清楚,， 可以分為①局部進展型：EGFR-TKI治療下疾病控制≥3個月，出現(xiàn)顱外孤立進展或顱內(nèi)進展,，癥狀評分≤1,；②緩慢進展型：疾病控制≥6個月，與以前相比,，腫瘤負荷請為增加,，癥狀評分≤1分；③快速進展型：疾病控制≥3個月,，與以前相比,，腫瘤負荷快速增加，癥狀評分2[1],。其中,，EGFR-TKI治療期間局部進展發(fā)生率大致在15%-47%；最多見于原始病灶進展（47%）,，原始病灶進展與新發(fā)轉(zhuǎn)移灶共存（32.6%）,，單純出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶則較為少見（20.4%）[2]。

常用的局部治療主要包括手術(shù)治療,、放射治療,、射頻消融治療以及粒子植入治療等。其中,，放射治療尤其是SBRT以及消融治療應(yīng)用最為廣泛,。2013年Corbin K.S.等人在Journal of Clinical Oncology雜志上發(fā)表了一篇綜述，對多種腫瘤病種顱外寡轉(zhuǎn)移病灶行外科手術(shù)切除或放療的局部控制率及生存率進行了匯總,，與外科手術(shù)相比,，放療（尤其SBRT）也能夠取得較高局部控制率，可達67%-95%,；在生存率方面,，兩者間也有著近似的數(shù)據(jù)[3]。鑒于相較于手術(shù)治療,，放療具有更低的局部侵犯性,，對患者的一般狀態(tài)要求相對更低，在治療晚期腫瘤患者中有著重要的地位,。此后,，許多回顧性研究及前瞻性研究均證實了對于局部進展的患者，TKI原藥持續(xù)治療聯(lián)合局部治療可延長PFS及OS,。2013年發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology上的由Yu H.A.等人進行的一項研究探討了局部治療聯(lián)合繼續(xù)TKI治療在EGFR-TKI耐藥患者中的治療獲益,，該研究中總計入組18例NSCLC患者,，入組患者既往均接受了EGFR-TKI治療，當(dāng)他們出現(xiàn)耐藥后顱外進展（15例肺內(nèi)進展,，1例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，2例腎上腺轉(zhuǎn)移）時給予包括手術(shù)、放療及射頻消融在內(nèi)的局部治療,，并繼續(xù)原TKI治療,。結(jié)果顯示局部治療后中位疾病進展時間（time to progression，TTP）達10個月（95%CI 2-27）,，中位至開始二線治療時間22個月（95%CI 6-30）,，中位OS達41個月（95%CI 26-NR），未觀察到明顯毒副反應(yīng)[4],。上海市肺科醫(yī)院徐清華等人今年發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology上的一篇文章指出鞏固性局部消融治療（包括手術(shù),、放療或兩者聯(lián)合）能夠顯著改善一線EGFR-TKI治療獲益。該研究總共入組了145例伴有EGFR敏感突變的接受一線TKI治療的晚期NSCLC患者,，基線及確診兩個月內(nèi)存在不超過5個轉(zhuǎn)移病灶。最常見的轉(zhuǎn)移部位為腦（58.6%）,，骨（50.3%）及腎上腺（27.6%）,。根據(jù)患者局部治療部位的不同，分為原發(fā)灶及寡轉(zhuǎn)移灶均接受局部消融治療組（All-LAT,，n=51）,，僅原發(fā)灶或寡轉(zhuǎn)移灶接受局部消融治療組（Part-LAT，n=55）,，及未接受局部消融治療組（Non-LAT,，n=33）。生存獲益方面,，鞏固性局部消融治療顯著延長患者PFS（20.6個月vs 15.6個月vs 13.9個月）及OS（40.9個月vs 34.1個月vs 30.8個月）,；同部分局部消融治療及無消融治療組相比，原發(fā)灶及寡轉(zhuǎn)移病灶的局部消融治療顯著降低了疾病進展風(fēng)險及死亡風(fēng)險（HR 0.47,，HR 0.32,；HR 0.56，HR 0.42）,。在對原發(fā)灶及不同轉(zhuǎn)移灶,，如腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移,、腎上腺轉(zhuǎn)移等的亞組分析中,，局部消融治療均展現(xiàn)出更好的生存獲益[5]。此外,，局部治療的有效性也正在前瞻性的研究中加以驗證,。正在進行的探索SBRT或其他局部治療用于EGFR-TKI耐藥后治療的前瞻性臨床研究是一項II期單臂多中心研究（NCT01573702）,。該研究預(yù)計入組32例一線EGFR-TKI治療失敗后進展的患者，入組患者所有的進展病灶均予以局部消融治療（主要以SBRT為主）隨后予以Erlotinib口服直到疾病進展,，該研究主要研究終點PFS,，次要研究終點為再次進展病灶部位，OS及毒副反應(yīng)等,。預(yù)計2019年公布研究結(jié)果,。

由于血腦屏障的存在，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移一直是EGFR-TKI耐藥進展的高發(fā)地,。16%的患者在EGFR-TKI治療期間以中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移為首個進展部位,。2012年Weickhardt A.J.及其同事發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology上的一項研究探討了EGFR/ALK-TKI耐藥后局部進展的患者接受局部消融治療的獲益，該研究納入65例ALK重排陽性（n=38）或EGFR敏感突變（n=27）的患者,，25例患者在耐藥進展后接受了局部消融治療,，局部治療結(jié)束后繼續(xù)予以患者靶向原藥治療（劑量不變）。入組的25例患者中,，10例存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶在4個以內(nèi)的患者接受SRS,，轉(zhuǎn)移灶在4個及以上的患者接受WBRT），15例存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的轉(zhuǎn)移,。局部治療顯著延長兩組PFS,，對總體而言，局部治療后PFS達6.2個月,，對于以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為首個轉(zhuǎn)移部位的患者,，獲益更為明顯，PFS高達7.1個月[6],。

既然一線治療后疾病進展多發(fā)生于基線時已存在的病灶,。因此在針對一線治療后殘存的腫瘤病灶行鞏固治療有可能推遲疾病進展時間。2016年發(fā)表于Lancet Oncology上的一項研究則前瞻性地探討了積極的局部鞏固治療用于系統(tǒng)治療后無進展的晚期NSCLC患者中的獲益,，Gomez D.R.等人納入49例NSCLC患者,，均為接受一線治療（有EGFR、ALK等驅(qū)動基因突變的患者接受相應(yīng)的靶向治療,，無驅(qū)動基因突變的患者接受標準方案的化療）后,，殘留病灶符合“寡病灶”標準的患者，入組患者按照1：1入組,，一組對寡病灶進行放療（n=25）,，另外一組接受藥物維持治療或者定期隨訪觀察（n=24）。與維持治療相比,，局部鞏固放療顯著延長PFS 8個月（11.9個月vs 3.9個月,，HR 0.35），顯著推遲新發(fā)轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)時間6.2個月（11.9個月vs 5.7個月）,，進一步證實了局部鞏固治療可以延長一線治療無進展生存,，并能改善總生存[7],。Al-Halabi H等人的研究不僅對EGFR-TKI進展模式進行了探討，也發(fā)現(xiàn)了在TKI治療達到最佳治療反應(yīng)后行鞏固局部治療或可以延遲耐藥進展的時間,，改善患者的預(yù)后[2],。因此， 對于EGFR-TKI治療獲益的患者,， 我們是等待出現(xiàn)局部寡進展（包括神經(jīng)系統(tǒng)進展）后予以局部治療干預(yù),， 還是治療有效時的殘存病灶予以局部治療干預(yù)？是下一步需要研究探討的方向,。

此外,， 到底多少個病灶進展我們認為為寡病灶進展， 適合進行局部治療,？ 是3個,、5個還是10個？局部治療能不能在多個轉(zhuǎn)移瘤中也能發(fā)揮很好的作用,？2018年來自科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)表在JTO的研究就對于這一個問題進行了探討,，研究納入了2008-2017年35例EGFR或者ALK融合基因突變伴有多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的患者，接受TKI治療的同時予以顱內(nèi)SBRT治療,。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目從4-26個不等,， 這一組患者接受治療后的總體生存時間為3年，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目的多少對于總體生存時間無影響,，并且97%的患者接受SBRT治療后5年之內(nèi)不需要接受后續(xù)的WBRT治療。這提示 SBRT治療多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移也是一個可行的策略,。 對于多個腦外進展的病灶進行SBRT治療,， 是不是能能取得和腦內(nèi)多個轉(zhuǎn)移瘤類似的效果？ 也值得我們進一步的探討和研究,。

總之,， EGFR突變患者能夠從靶向治療中獲益，但耐藥仍不可避免,。盡管現(xiàn)在臨床可及的靶向藥物已有三代,，如何合理選擇一線TKI用藥，如何合理選擇耐藥后治療方案是現(xiàn)今亟待解決的問題,。隨著我們對EGFR-TKI耐藥進展的進一步認識,，以及影像學(xué)的不斷進步，局部進展這一相對特殊的進展類型將更多地被識別出,；局部治療,，尤其是放射治療，隨著放療技術(shù)的不斷進展,，能夠以更安全更有效地方式給患者帶去獲益,，在EGFR-TKI耐藥進展的后線治療中有著十分重要的意義,。也正因為如此， 無論是NCCN指南還是我國的CSCO指南,，都推薦局部治療作為EGFR敏感突變患者在一線TKI治療進展的一個重要治療手段,。