在中國(guó),，約 50% 的晚期肺癌患者攜帶 EGFR 敏感突變。目前 EGFR 靶向治療的領(lǐng)域處于群雄爭(zhēng)霸的階段,，三代靶向藥你爭(zhēng)我搶的同時(shí),，也存在著一代聯(lián)合化療及一代聯(lián)合血管靶向等治療策略。
但不管一線用藥是哪一種,，疾病進(jìn)展都難以避免,。目前臨床上，一代藥單獨(dú)應(yīng)用仍然是最為常見的治療策略,，但中位約 10.0 個(gè)月的 PFS 后,，多數(shù)患者因耐藥而導(dǎo)致治療失敗。那么,，患者發(fā)生一代 EGFR-TKIs 耐藥后,，后面該如何處理？本文為您全面盤點(diǎn),。當(dāng)患者出現(xiàn)耐藥,，臨床醫(yī)生進(jìn)行方案擬定之前,，判斷患者疾病的進(jìn)展是否足夠啟動(dòng)后線治療策略,。臨床上，EGFR TKI 進(jìn)展可分為局部進(jìn)展,、緩慢進(jìn)展和快速進(jìn)展三種類型。部分患者會(huì)出現(xiàn)無癥狀的緩慢進(jìn)展,，這部分患者一般狀況良好,，無新發(fā)病灶，進(jìn)展主要表現(xiàn)為原發(fā)病灶的緩慢增大1,。既往研究發(fā)現(xiàn),，這部分患者在疾病進(jìn)展后繼續(xù) TKI 類治療或在患者可以耐受的情況下進(jìn)行 TKI 類藥物的加量治療，可以給患者帶來生存獲益并延遲后線治療開始的時(shí)間,。部分患者表現(xiàn)為原發(fā)病灶控制良好的局部進(jìn)展,，但出現(xiàn)新發(fā)的寡病灶，對(duì)于這部分患者,，繼續(xù)原方案治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療 (尤其是放療),，可以給患者帶來額外約 6.0 個(gè)月的獲益2。對(duì)于快速進(jìn)展型的患者,，首先檢測(cè) T790M 突變狀態(tài)，如 T790M 突變陰性者推薦含鉑雙藥化療,；T790M 突變陽性,，推薦奧西替尼或含鉑雙藥化療。其中,，需要特別注意患者出現(xiàn)顱腦的寡進(jìn)展,，治療策略更為重要。因?yàn)橐淮?EGFR-TKIs 往往通過血腦屏障的作用較差,，顱腦進(jìn)展有可能是腦脊液中藥物濃度不足導(dǎo)致,，腫瘤細(xì)胞本身并不存在相應(yīng)的耐藥機(jī)制，而放療可以打開血腦屏障,，使更多的藥物進(jìn)入顱腦,，從而更好的控制病灶，且放療本身對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較大的殺傷作用,。目前,，一代 EGFR-TKI 的耐藥機(jī)制已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾十種3，總體來講可分為以下幾類： - EGFR 二次突變及結(jié)構(gòu)的改變 (如 T790M 突變),；
- 旁路替代途徑出現(xiàn) (如 MET 擴(kuò)增),；
- EGFR 下游通路再激活 (如 PTEN 基因缺失)；
- 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的通路受阻 (如 BIM 的多態(tài)性缺失),；
- 組織病理類型的改變 (如小細(xì)胞轉(zhuǎn)化),；
T790M 突變是最常見的耐藥機(jī)制,，約占一代 EGFR-TKIs 耐藥譜的半數(shù),。AURA3 研究提示，針對(duì)這部分患者,，二線應(yīng)用奧西替尼單藥可以獲得 10.1 個(gè)月的 PFS,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于化療的 4.4 個(gè)月，因此奧西替尼是這部分患者二線的標(biāo)準(zhǔn)治療手段4,。而針對(duì) MET 高水平擴(kuò)增的患者,，克唑替尼是可以選擇的治療手段。小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化是一代 EGFR-TKIs 較為少見的耐藥機(jī)制,，對(duì)于這部分患者,，應(yīng)用原發(fā)性 SCLC 的經(jīng)典方案——依托泊苷聯(lián)合卡鉑治療，可以給患者帶來獲益,，但其 PFS 僅有 3.4 個(gè)月5,，盡管絕大多數(shù)的患者仍然繼續(xù)攜帶原來的 EGFR 基因突變。但既往個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn),，EC 方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合 TKI 未能給患者帶來獲益,，且是否繼續(xù)攜帶 EGFR 突變也并不會(huì)顯著影響患者預(yù)后6 (9.0 個(gè)月 vs 10.0 個(gè)月)。因此,，從既往的數(shù)據(jù)來看,，發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的患者，轉(zhuǎn)化后的自然病程和原發(fā)性小細(xì)胞肺癌基本相似,。由于除了 T790M 突變外,，一代 EGFR-TKIs 的耐藥機(jī)制較為分散，沒有第二個(gè)優(yōu)勢(shì)性耐藥機(jī)制,，因此當(dāng)前即使發(fā)現(xiàn)其他耐藥機(jī)制,，由于缺乏針對(duì)性的靶向治療藥物，因此多數(shù)患者不得不回歸傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物治療,。今年 ASCO 年會(huì)上,，幾款抗體偶聯(lián)藥物的出現(xiàn)為這部分患者的治療提供了新的轉(zhuǎn)機(jī)。如針對(duì)EGFR 和 MET 的雙抗體藥物 JNJ-372,、針對(duì) HER3 的抗體偶聯(lián)藥物 U3-1402 等 7,8,。在 JNJ-372 的研究中，研究者納入了 116 例患者,，包括攜帶 20 外顯子插入和三代 TKI 耐藥的患者,，總體 ORR 達(dá)到 28%，這是十分鼓舞人心的數(shù)據(jù),。而在 U3-1402 的研究中,，納入分析的 13 例患者，12 例出現(xiàn)瘤體的縮小。盡管這只是初步的探索性研究,，但提供了新的治療思路和更多的潛在治療選擇,。三代 EGFR 靶向藥都逐漸納入醫(yī)保，通過使用合理的靶向藥治療順序,，要把對(duì)抗 EGFR 突變的牌打好,，能將 EGFR 突變患者靶向藥的治療時(shí)間最大化，從而讓患者得到持續(xù)臨床獲益,，讓 EGFR 靶向藥這張牌成為制勝王牌,。去年，11 月 ESMO-ASIA 會(huì)議上 GioTag 的結(jié)果提示,，先用第二代,、耐藥后根據(jù) T790M 突變?cè)儆玫谌闹委燀樞蚩勺尫伟┗颊攉@得更長(zhǎng)生存時(shí)間。一代 EGFR-TKIs 耐藥后的情況多種多樣,，沒有一種治療方案適合所有患者,。根據(jù)患者病情特點(diǎn)及分子病理學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)制定的治療方案,，才是腫瘤「?jìng)€(gè)體化」治療的精髓,。作者：醫(yī)者仁心 | 責(zé)任編輯：研小茜
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