對于患有多原發(fā)肺癌的患者,，初次手術(shù)后無法同期切除的剩余病灶就像定時(shí)炸彈一樣威脅著患者,，這些病灶大多以較早期的磨玻璃病灶為主且惡性可能性較大，但磨玻璃病灶對化療不太敏感,。近日一項(xiàng)回顧性研究顯示EGFR-TKI對EGFR突變多原發(fā)肺癌術(shù)后剩余的磨玻璃樣病灶具有治療作用,。

多原發(fā)肺癌手術(shù)難斷根

近年來，隨著CT等早期篩查手段的逐漸普及,，多原發(fā)肺癌的發(fā)病率也逐年升高,。然而對于多原發(fā)肺癌一次手術(shù)將所有病灶切除是很難的，剩余病灶大多以較早期的磨玻璃病灶（Ground-glass opacity,，GGO）為主,。磨玻璃的意思是CT片上這些病灶看起來是半透明跟磨砂玻璃似的，這些未切除的GGO進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)大不大呢,？

在一系列報(bào)告隨訪期≥2年的未切除的GGO的研究中,，GGO的進(jìn)展率為0％至32.8％。而據(jù)Kobayashi等人的研究,，大約20％的純GGO和40％部分實(shí)性GGO會逐漸增大或?qū)嵭猿煞衷黾?。這里的部分實(shí)性是指磨玻璃病灶內(nèi)部存在密度大的部分，CT片上看就像是一個(gè)打開的雞蛋,，半透明蛋清（磨玻璃部分）包圍著不透明的蛋黃（實(shí)性部分）,，這種類型通常是惡性可能性高,。看來那些未切除GGO就是個(gè)定時(shí)炸彈,，有沒有辦法拆彈呢,？

通常，當(dāng)未切除的GGO有進(jìn)展表現(xiàn)時(shí),，持續(xù)監(jiān)測加手術(shù)或立體定向放療是多原發(fā)肺癌患者的常見治療策略,。但是，由于肺功能儲備差或耐受性差（例如高齡或合并癥）,，相當(dāng)大比例的多原發(fā)肺癌患者在初次手術(shù)后無法二次手術(shù)切除剩余的GGO,。此外，考慮到侵入性治療的身體傷害和并發(fā)癥,，許多患者在臨床實(shí)踐中傾向于保守治療而不是手術(shù)或放療,。那做化療行不行呢？

Zhang等人回顧性地納入了因其他并發(fā)惡性腫瘤而接受化療之前就患有GGO特征的肺癌的患者,，結(jié)果化療后所有GGO病灶保持不變或增大,，并且所有切除的GGO病灶均未觀察到化療引起的組織病理學(xué)反應(yīng)（壞死，纖維化或炎癥）,。Lu等人評估了接受鉑類化療治療的肺腺癌患者的GGO的反應(yīng),，并得出結(jié)論認(rèn)為GGO對化療不敏感。

化療不行,，那靶向行不行呢,？畢竟在多原發(fā)肺腺癌中，攜帶EGFR突變的患者比例很高,，而早期EGFR突變肺癌術(shù)后輔助靶向治療也是可行的,。為此廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣州呼吸健康研究院,、國家呼吸醫(yī)學(xué)中心何建行教授,、梁文華教授等開展了全球首個(gè)多原發(fā)肺癌術(shù)后剩余GGO病灶靶向輔助治療的回顧性研究。

分期晚,，病灶大,，惡性程度高，TKI輔助治療越有效

研究人員從數(shù)據(jù)庫中檢索了2014年至2018年之間確診多原發(fā)肺癌,，并切除了至少一個(gè)EGFR突變病灶的患者，這些患者應(yīng)有一個(gè)或多個(gè)殘留的惡性磨玻璃結(jié)節(jié)（<3 cm）,。

研究納入了143例患者,，其中66例患者（134個(gè)未切除病灶）接受EGFR-TKI（包括吉非替尼、?？颂婺?、厄洛替尼及奧希替尼等）輔助治療,，其余77例患者僅接受觀察。

134個(gè)病灶中有32個(gè)有縮小,，反應(yīng)率為23.9%,，有20個(gè)病灶縮小至少30%，客觀緩解率14.9%,，7個(gè)病灶有增長,，92個(gè)病灶無變化。

不同病灶亞組治療反應(yīng)率差異明顯,，病灶直徑≥8mm或<8 mm（42.9 vs 15.2％,，P ?<0.01）和部分實(shí)性或純GGO病灶（34.0 vs 17.9％，P ?= 0.03）,。

圖一 病灶變化瀑布圖

研究人員記錄了靶向治療有效的20例患者用藥情況,，一半的患者用藥時(shí)間在25個(gè)月以上，有3例患者在靶向治療有效后出現(xiàn)進(jìn)展,，繼續(xù)用藥依然有長期獲益,。而有部分患者靶向治療6個(gè)月以上病灶才縮小，甚至有治療1年多后病灶才縮小,，提示輔助靶向治療時(shí)間可參照目前的研究,，持續(xù)時(shí)間至少為24個(gè)月。另有部分患者則記錄到多次病灶縮小,。

圖二 有效的20例患者用藥情況,，灰色代表無醫(yī)學(xué)干預(yù)，綠色代表EGFR-TKI治療,，淺藍(lán)色三角代表病灶縮小,，紅色三角代表進(jìn)展，藍(lán)色箭頭代表治療繼續(xù),，藍(lán)色凸塊代表治療終止

基于患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的反應(yīng)率為33.3%,，而其反應(yīng)率相比于晚期EGFR突變肺癌患者較低的原因，主要源于多原發(fā)肺癌患者不同病灶間的基因異質(zhì)性（即主要病灶和剩余病灶的驅(qū)動(dòng)基因突變可能不一致）,。

不同亞組患者靶向治療反應(yīng)率差異顯著：剩余GGO病灶最大直徑≥8mm或<8 mm的（58.6 vs 13.5％,，P ?<0.01）；剩余病灶數(shù)量大于2（最大5）或1-2的（54.2 vs 21.4％,，P ?<0.01）,，以及主病灶分期III期或I-II期（61.5 vs 26.4％，P ?= 0.02）,。

圖三 不同病灶基因差異,，病灶A(yù)、B、C分別代表同一次手術(shù)中切除的不同病灶,，病灶1,、2則代表兩次手術(shù)中切除的不同的病灶，如果一次手術(shù)中切除多個(gè)病灶,，而基因又不同則在同一方格中以不同顏色代表不同病灶的基因,。

研究者將主要病灶術(shù)后，對剩余GGO病灶采取觀察方案的患者作為對照組,，進(jìn)行了對比,。無論是懷疑為惡性病灶的退縮率（33.3% vs 9.1%），以及患者在主要病灶切除術(shù)后因GGO病灶持續(xù)存在或進(jìn)展而接受二次手術(shù)的占比（3.0% vs 18.2%）,，接受術(shù)后EGFR-TKIs治療的患者均具有明顯優(yōu)勢,，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且,，研究者也發(fā)現(xiàn)了一些與EGFR-TKIs治療多發(fā)GGO病灶療效相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測因素,，如更大直徑病灶、更多病灶數(shù)量,、混合性（部分實(shí)性）的磨玻璃病灶以及主病灶更高分期等都預(yù)示EGFR-TKIs輔助治療有更高的反應(yīng)率,。

PD-1輔助治療多原發(fā)肺癌結(jié)果值得期待

該研究為全球首次觀察EGFR-TKIs對EGFR突變多原發(fā)肺癌患者術(shù)后未同期切除的磨玻璃病灶療效的研究，對于臨床多原發(fā)肺癌患者的治療具備重要的指導(dǎo)意義,。在一定程度上解決了EGFR突變多原發(fā)肺癌患者剩余病灶再次手術(shù)可行性差,，以及多次手術(shù)導(dǎo)致患者肺功能受損等難題。那么對于無EGFR突變多原發(fā)肺癌輔助治療,，目前很火的免疫治療能否發(fā)揮作用呢,？據(jù)了解，何建行教授,、梁文華教授團(tuán)隊(duì)于2019年7月開展了單中心,、Ⅱ期臨床試驗(yàn)“CCTC-1901”以探索PD-1單抗治療無法同期手術(shù)的早期多原發(fā)肺癌的有效性及安全性，研究結(jié)果將于今年公布,，我們會持續(xù)關(guān)注,。