一位68歲的女性肺腺癌，EGFR Del 19突變,，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移,，肺部多發(fā)結(jié)節(jié)，淋巴轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移,。手術(shù)切除了一處腦轉(zhuǎn)移病灶,，然后開(kāi)始服用厄羅替尼，所有病灶部分縮小,，然而9個(gè)月之后,，肝轉(zhuǎn)移病灶增大，肝病灶組織經(jīng)二代測(cè)序,，顯示有EGFR Del 19和T790M突變,。

患者因此參加了第三代EGFR-TKIs Nazartinib（EGF816）的臨床試驗(yàn)組，部分緩解,。服用Nazartinib11個(gè)月后,，肝新增一轉(zhuǎn)移病灶，穿刺顯示病理仍為肺腺癌,，經(jīng)二代測(cè)序,，結(jié)果為EGFR Del 19和BRAF V600E突變，而T790M陰性,。使用經(jīng)皮微波消融治療這一新增的肝轉(zhuǎn)移病灶,，一個(gè)月之后，胸部進(jìn)展,。

使用二代測(cè)序檢測(cè)外周血中的循環(huán)腫瘤DNA,，發(fā)現(xiàn)EGFR Del 19/T790M/C797S順式突變，而未檢出BRAF V600E突變,。

患者停止Nazartinib,，開(kāi)始培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療，部分緩解,，5個(gè)月后胸部和肝病灶進(jìn)展,。再次使用二代測(cè)序檢測(cè)外周血中的循環(huán)腫瘤DNA，發(fā)現(xiàn)C797S突變?nèi)匀淮嬖?，?/span>突變頻率（mutant allele frequencies, MAF）為0.5%（化療前為0.6%）,，EGFR Del 19的突變頻率為12.3%（化療前為1.1%）,，EGFR T790M的突變頻率為44.8%（化療前為4.5%）。

患者接著開(kāi)始使用奧希替尼聯(lián)合多西他賽,，胸部病灶縮小,，然而肝轉(zhuǎn)移病灶增大。

治療過(guò)程中,，也同時(shí)使用ddPCR跟蹤檢測(cè)外周血中的循環(huán)腫瘤DNA,，檢測(cè)基因?yàn)?/span>EGFR Del 19、T790M,、C797S和BRAF V600E突變,，其突變頻率變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1。

※分析

該患者體內(nèi)的耐藥基因的產(chǎn)生和分布存在時(shí)空異質(zhì)性,，Nazartinib治療開(kāi)始后，EGFR Del 19和T790M的突變頻率迅速下降至未檢出,，之后,，隨著B(niǎo)RAF V600E突變出現(xiàn)，EGFR Del 19的突變頻率隨之同步上升,，經(jīng)微波消融治療那個(gè)新增肝轉(zhuǎn)移病灶后,，BRAF V600E的突變迅速下降至未檢出，說(shuō)明BRAF V600E突變僅存在于新增的肝轉(zhuǎn)移病灶里,。在后續(xù)化療治療中,，隨著肝轉(zhuǎn)移病灶的復(fù)發(fā)，BRAF V600E突變重新被檢出,。

而那個(gè)新增肝轉(zhuǎn)移病灶里并沒(méi)有T790M突變,，所以經(jīng)微波消融治療后，外周血循環(huán)腫瘤DNA中的T790M突變頻率并沒(méi)有隨之下降,，反而因胸部病灶里產(chǎn)生了C797S耐藥突變,，而且二者是順式構(gòu)型，突變頻率同步上升,，胸部病灶進(jìn)展,。

在患者停止Nazartinib治療時(shí)，體內(nèi)腫瘤細(xì)胞可分成二部分,，一部分為EGFR Del 19/T790M/C797S順式突變,，另一部分為EGFR Del 19/T790M突變。之后培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療有效,， C797S的突變頻率下降,，但EGFR Del 19和T790M的突變頻率反而上升，這可能是含C797S突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療更敏感,，也更可能是因?yàn)槭チ薔azartinib的選擇壓力,，不含C797S突變的EGFR突變腫瘤細(xì)胞增殖速度更快,。

而殘余的BRAF V600E突變腫瘤細(xì)胞對(duì)培美曲塞/卡鉑和奧希替尼/多西他賽均不敏感，其突變頻率持續(xù)上升,，肝轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展,。

※結(jié)論

（1）及時(shí)使用局部消融治療孤立進(jìn)展病灶，可以清除耐藥腫瘤細(xì)胞,，延緩繼續(xù)轉(zhuǎn)移,，也減輕了腫瘤負(fù)荷，對(duì)后續(xù)治療有利,。
（2）化療是對(duì)付C797S突變導(dǎo)致的第三代EGFR-TKIs耐藥問(wèn)題的重要手段之一,，甚至還有EGFR-TKIs復(fù)敏的機(jī)會(huì)。

（3）使用基因檢測(cè)時(shí),，需要注意到腫瘤發(fā)展具有時(shí)空異質(zhì)性的特點(diǎn),而且基因突變頻率會(huì)動(dòng)態(tài)變化,。

DOI:10.1200/PO.17.00263 JCO Precision Oncology 

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