1.信號通路在LAM發(fā)病機(jī)制中的作用

     TSC1編碼hamartin,，TSC2編碼tuberin，tuberin與TBC1D7結(jié)合在一個復(fù)合物中,，該復(fù)合物通過一個叫Rheb的中間G蛋白作為激酶mTOR的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,。完整的tuberin-hamartin復(fù)合物使Rheb以一種不活躍的、與GDP結(jié)合的形式存在(圖1),。通過Akt (蛋白激酶B )磷酸化tuberin使tuberin-hamartin復(fù)合物失活,，增加Rheb - GTP的豐度，促使mT OR與Raptor ( 和 mL ST8和 PRAS40 )結(jié)合形成mT ORC1復(fù)合物,，并導(dǎo)致下游蛋白mT OR,、p70S6K和4E - BP1磷酸化和活化。這些事件導(dǎo)致蛋白酶,、HIF-1α,、VEGF-A、VEGF-C,、VEGF-D和IMPDH的表達(dá)增加,；FKBP38 - BCL2、轉(zhuǎn)錄因子EB和ULK1的抑制,。mT OR與Rictor ( 以及 mS IN1和 m L ST8 )結(jié)合形成mT ORC2,，激活A(yù)kt ( Ser473 )、ROCK和RhoA激酶,，以及環(huán)氧化酶2的表達(dá),，從而支持葡萄糖代謝、細(xì)胞存活,、細(xì)胞骨架重排,、細(xì)胞運動和前列腺素代謝。在TSC突變細(xì)胞中,，mTORC1的高活性通過平衡,、協(xié)調(diào)的方式增加蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸的合成,，促進(jìn)合成代謝,，最終導(dǎo)致細(xì)胞的生長和增殖。血管生成因子VEGF - A,、淋巴管生成生長因子VEGF - C和VEGF - D的表達(dá)增加,，刺激LAM病灶內(nèi)及周圍血管生成和淋巴管通道的形成，這可能有助于LAM細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)。越來越多的證據(jù)表明,，LAM細(xì)胞能夠通過mT OR依賴的檢查點配體的表達(dá)和自然殺傷細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)來實現(xiàn)免疫逃逸,。對疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識提高，為LAM患者確定了許多潛在的治療靶點(圖1 ),。

2.LAM的轉(zhuǎn)移起源,。

     已有報道，LAM在肺移植患者的同種異體移植供體中復(fù)發(fā),。病變由LAM細(xì)胞組成,，這些細(xì)胞已被遺傳學(xué)證明來自受體。盡管這些發(fā)現(xiàn)早在20年前就首先支持了這種疾病的一種轉(zhuǎn)移機(jī)制,，但入侵細(xì)胞的來源至今仍不清楚,。由于血管平滑肌脂肪瘤含有與LAM細(xì)胞相似的遺傳、形態(tài)和免疫組織化學(xué)特征的細(xì)胞,，這些腫瘤被認(rèn)為是潛在的原發(fā)來源,；然而，并非所有LAM患者都有血管平滑肌脂肪瘤,。

     盡管LAM病變在子宮內(nèi)也有報道,，但子宮是轉(zhuǎn)移的來源還是轉(zhuǎn)移的另一靶點一直是爭論的話題。LAM患者肺臟的單細(xì)胞RNA測序顯示異位間充質(zhì)細(xì)胞群,，表達(dá)子宮轉(zhuǎn)錄程序,，與子宮來源一致。通過對1例散發(fā)性LAM患者的子宮進(jìn)行單核RNA測序,，在一個間充質(zhì)細(xì)胞亞群中發(fā)現(xiàn)了相同的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄譜,，在子宮和肺存在相同的TSC2突變，也符合一種涉及子宮轉(zhuǎn)移的機(jī)制,?？紤]到男性LAM的發(fā)生，一定存在其他潛在的來源,，而且可能會與血管周圍上皮樣細(xì)胞腫瘤發(fā)現(xiàn)的部位重疊,，包括腎臟、膀胱,、前列腺,、胃腸道、軟組織和骨骼,。

3.性激素依賴性

     LAM在所有非泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中有最強(qiáng)的性別偏好性,。癥狀性LAM幾乎完全限于女性，這強(qiáng)烈地表明女性激素在該疾病的發(fā)展和進(jìn)展中起著重要作用,。LAM細(xì)胞均勻表達(dá)雌激素和孕激素受體,。約30 %的女性LAM患者在月經(jīng)前和月經(jīng)期間,，肺部癥狀會立即加重,，外源性雌激素使用和妊娠與肺功能加速下降有關(guān),。在臨床前模型中，雌激素促進(jìn)tuberin-null 細(xì)胞的失巢凋亡抗性,、存活和肺轉(zhuǎn)移,，以及Eker大鼠子宮肌瘤來源的ELT3細(xì)胞和LAM患者來源的細(xì)胞中促存活激酶MAPK和Akt的磷酸化(圖1 )。盡管LAM肺功能下降在絕經(jīng)前婦女更為迅速,，絕經(jīng)后減慢,，但回顧性病例系列的抗激素干預(yù)卻產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。LAM中唯一一項抗雌激素策略的隨機(jī)試驗表明,，芳香化酶抑制劑來曲唑?qū)^經(jīng)后婦女是安全的,，但該研究的登記人數(shù)不足，不足以解決有效性的問題,。

診斷方法

     當(dāng)胸部CT發(fā)現(xiàn)與LAM相似的囊性病變時,，無論是TSC或氣胸患者的篩查發(fā)現(xiàn),，還是出于其他目的的掃描偶然發(fā)現(xiàn)，或在評估復(fù)發(fā)氣胸,、進(jìn)行性呼吸困難時發(fā)現(xiàn),，或乳糜樣并發(fā)癥—目的是在鑒別中排除其他彌漫性囊性肺疾病，并使用盡可能微創(chuàng)的方法確定LAM的診斷,。影像學(xué)上可以模擬LAM的疾病包括肺氣腫,、Birt - Hogg - Dub é綜合征、濾泡性毛細(xì)支氣管炎或淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎,、淀粉樣變,、輕鏈沉積癥和肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。盡管胸部CT通常不足以明確區(qū)分這些疾病,，但囊腫的影像學(xué)特征——包括分布,、壁厚、內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及與其他結(jié)構(gòu)的關(guān)系——可以提供有用的線索,。實驗室評估應(yīng)包括檢測以排除以下情況：α1 -抗胰蛋白酶缺乏,，可使患者易患肺氣腫；結(jié)締組織疾病,，可與濾泡性毛細(xì)支氣管炎或淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎有關(guān)( 如類風(fēng)濕因子,、抗核抗體、抗 Ro,、抗 La等 ),；以及淋巴增殖性疾病如多發(fā)性骨髓瘤( 包括血清和尿蛋白電泳及血清游離輕鏈 ),。血清VEGF-D值大于800 pg/mL對LAM的診斷具有較高的敏感性和高度特異性。

     應(yīng)該考慮使用專用的腹盆CT篩查淋巴管平滑肌瘤和腎及腎外血管平滑肌脂肪瘤,，因為是識別這些實體可以避免活檢的需要,。但在某些情況下，無法通過非侵入性方式確立明確的診斷,，可能需要進(jìn)行肺活檢來指導(dǎo)治療,，特別是對于疾病負(fù)擔(dān)較重的癥狀性患者和其他原因提示的不典型特征患者。

肺功能檢測

     肺功能檢測對判斷肺功能障礙的嚴(yán)重程度及指導(dǎo)治療均有幫助,。LAM引起肺間質(zhì)平滑肌細(xì)胞的彌漫性浸潤和肺實質(zhì)的囊性重塑,，這對彈性回縮有相反的作用。此外,，氣道內(nèi)LAM細(xì)胞的廣泛浸潤導(dǎo)致慢性炎癥,、杯狀細(xì)胞增生和鱗狀上皮化生，所有這些都會增加氣流阻力和可逆性氣流阻塞,。這些獨特的病理特征導(dǎo)致了不同于間質(zhì)性肺疾病的生理模式,。氣流阻塞是LAM最常見的生理表現(xiàn)，但也可能出現(xiàn)限制性或混合性模式,。體積標(biāo)記法測量肺功能時可見殘余體積升高的過度充氣現(xiàn)象,，但通過氣體稀釋的方法并不總是這樣，這表明氣道和囊腔之間的交通很差,，這由由超極化12?Xe MRI研究證實,。大約20 - 30 %的患者存在可逆性氣流阻塞，據(jù)報道與預(yù)后呈負(fù)相關(guān),。在高達(dá)90 %的患者中通常是最先出現(xiàn)的肺功能異常是擴(kuò)散能力降低,，伴隨殘余容積升高

影像學(xué)評估

     在病程早期，胸片通常正?；蚩赡鼙憩F(xiàn)為間質(zhì)增厚或胸腔積液,。隨著LAM的進(jìn)展，可出現(xiàn)網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀混濁,、胸膜增厚,、淋巴結(jié)腫大。在無癥狀患者中偶爾會發(fā)現(xiàn)慢性或急性氣胸 (圖2 ),。胸部CT上的薄壁囊腫對PLAM的診斷是必要的(圖2 ),。影像學(xué)上，肺囊腫被定義為與正常肺組織邊界清晰的球狀薄壁的光亮區(qū)或低密度,。LAM囊腫薄壁,，雙側(cè)，彌漫分布,，圓形,，大小2 ~ 30 mm,，典型無內(nèi)部結(jié)構(gòu)。隨著時間的推移,，囊腫可能融合成多邊形或不典型的形狀,。隨著年齡增長可出現(xiàn)囊腫，因此,，建議將至少4個囊腫作為考慮囊腫病理起源的閾值,，并將4個或10個囊腫作為確定TSC患者LAM診斷的閾值。

     胸部CT可能發(fā)現(xiàn)的其他影像學(xué)特征包括局灶性磨玻璃影,，繼發(fā)于平滑肌細(xì)胞增生,、肺出血、淋巴水腫( 肺間質(zhì)水腫的一種形式 )或肺泡充滿淋巴液(圖2 ),。LAM的其他胸部淋巴表現(xiàn)包括間隔增厚,、乳糜胸、心包積液,、胸導(dǎo)管擴(kuò)張、縱膈淋巴結(jié)腫大,，以及罕見的囊性淋巴管平滑肌瘤,。小葉中心結(jié)節(jié)也有報道，懷疑是平滑肌浸潤和肉眼可見結(jié)節(jié)形成的表現(xiàn),。TSC-LAM患者可能出現(xiàn)由2型肺泡上皮細(xì)胞良性增生引起的多灶性小結(jié)節(jié)性肺細(xì)胞增生,。

     一些影像學(xué)特征有助于鑒別LAM與其他彌漫性囊性肺疾病。結(jié)節(jié)的存在,、上肺優(yōu)勢,、囊壁較厚、囊腫形狀不規(guī)則,、基底部相對稀疏可能提示肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥,。BHD綜合征的囊腫薄壁、圓形或橢圓形,，主要位于下肺,，常呈縱膈旁，與胸膜和血管關(guān)系密切,；而濾泡性支氣管炎或淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎的囊腫往往含有內(nèi)部分隔,，與偏心血管貼邊,，且大小變化較大。盡管LAM診斷的敏感性和特異性在90 %左右,，但僅CT診斷特征性囊性病被認(rèn)為不足以診斷LAM而使用西羅莫司的長期治療。

圖2.LAM的影像特征：( A )胸片示右肺氣胸(箭頭),。( B )胸部軸位CT示散在,、形態(tài)均勻的薄壁肺囊腫,。( C )軸位CT胸片示彌漫性囊腫，左乳糜樣胸腔積液較大,，繼發(fā)于淋巴水腫的小葉間隔光滑增厚(箭頭所示),。( D )腹部和骨盆的MRI冠狀面最大強(qiáng)度投影圖像，為T2加權(quán)序列,，脂肪抑制,，顯示顯示左側(cè)盆腔側(cè)壁明顯擴(kuò)張和腹膜后淋巴管(箭頭)。( E )上腹部軸位CT圖像示右腎極間區(qū)出現(xiàn)一個大血管脂肪團(tuán)(箭頭),，并取代了與大血管平滑肌脂肪瘤相容的腹部及腹膜后結(jié)構(gòu),。( F )超極化1 2 ? Xe通氣MRI圖像顯示肺囊腫內(nèi)通氣異質(zhì)性（不均一性）。LAM=淋巴管平滑肌瘤病,。

血清VEGF-D

     2016 – 17年美國胸科學(xué)會和日本呼吸學(xué)會臨床實踐指南支持使用血清VEGF-D作為診斷試驗,，當(dāng)有CT檢查的女性懷疑LAM時，即使不存在TSC,、血管平滑肌脂肪瘤,、淋巴管平滑肌瘤或乳糜積液等其他證實性特征。CT上有特征性囊腫存在時,，血清VEGF-D濃度超過800 pg / m L可區(qū)分LAM與其他囊性肺疾病的敏感性約為60 ~ 70 %,，特異性近100 %。而大于600 pg / m L的敏感性為84 %,，特異性為98 %,。在胸部CT考慮LAM的女性中，血清VEGF-D濃度超過800pg / mL無需肺活檢,，濃度在600 ~ 800pg / mL之間高度懷疑LAM,，低于600pg / mL的數(shù)值被認(rèn)為不確定，不能排除LAM,。在美國提供了商業(yè)化的VEGF-D檢測,，但標(biāo)準(zhǔn)化、質(zhì)量控制和第三方付費者可報銷的VEGF-D檢測仍然是全球需要,。

病理評估

     是否進(jìn)行活檢應(yīng)由醫(yī)生和患者共同覺得,，只有在微創(chuàng)措施失敗，診斷的益處超過風(fēng)險時才考慮,。對于病情較輕的患者,，定期監(jiān)測可能發(fā)生的LAM的臨床診斷可能就足夠了，特別是如果明確診斷不會改變護(hù)理計劃,，而且患者對診斷的不確定性感到舒適,。

     盡管手術(shù)肺活檢先前被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)，但經(jīng)支氣管肺活檢的小系列報道中估計診斷率超過50 %，在某些病例中可能有用,。經(jīng)支氣管肺活檢的成功率和安全性以及經(jīng)支氣管冷凍活檢的新技術(shù)需要進(jìn)一步研究,。手術(shù)肺活檢的診斷率幾乎為100 %，當(dāng)微創(chuàng)方法不充分時,，可能需要區(qū)分LAM,、濾泡性細(xì)支氣管炎或淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎、肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥以及淀粉樣變或輕鏈沉積癥,。然而,，手術(shù)肺活檢與全身麻醉、術(shù)中氣胸,、術(shù)后持續(xù)性漏氣和肋間神經(jīng)壓迫引起的慢性胸痛等風(fēng)險有關(guān),。

     專家病理會診是診斷LAM的重要組成部分。LAM細(xì)胞呈梭形或上皮樣,，線粒體少,，外觀淡黃。這些細(xì)胞具有可被抗體識別的平滑肌特征,，包括平滑肌肌動蛋白,，以及人類黑色素瘤黑素瘤 ( HMB-45 )抗體識別的前黑素細(xì)胞譜系。LAM細(xì)胞還表達(dá)雌激素受體α和β及孕激素受體,。這種異常的免疫組織化學(xué)表現(xiàn)見于所有血管周圍上皮樣腫瘤,，通常稱為PEComas，除LAM外,，還包括血管平滑肌脂肪瘤和透明細(xì)胞腫瘤。HMB-45的免疫染色在診斷上是有用的,，特別是在檢查小樣本如經(jīng)支氣管活檢時,，盡管在極少數(shù)情況下，LAM病變不表達(dá)該標(biāo)記物,。隨著疾病的進(jìn)展,，肺囊腫數(shù)目增多，LAM細(xì)胞形成特征性結(jié)節(jié),，排列在囊腫壁和小氣道內(nèi),。增生的2型肺泡細(xì)胞以不連續(xù)的方式內(nèi)襯囊腫和周圍的LAM結(jié)節(jié)。LAM結(jié)節(jié)的基質(zhì)逐漸變得更加豐富和復(fù)雜,，包括成纖維細(xì)胞,、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞，使得成熟的LAM病變中只有一部分細(xì)胞( 4-60 % )含有TSC突變,。在LAM結(jié)節(jié)及其周圍發(fā)現(xiàn)了由LYVE1,、podoplanin和vegfr3陽性的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞排列的淋巴裂(圖3)。結(jié)節(jié)內(nèi)多種細(xì)胞類型之間的相互作用被認(rèn)為有利于LAM細(xì)胞的生長和存活,，以及組織損傷蛋白酶的產(chǎn)生,。圖4所示流程圖,，用于指導(dǎo)臨床和胸部CT表現(xiàn)一致的LAM患者的診斷。LAM的管理如表1所示,。

圖3：LAM的組織病理學(xué)表現(xiàn)：

( A ) HE染色（蘇木精和伊紅）肺活檢顯示囊性間隙,，LAM結(jié)節(jié)散布于正常肺實質(zhì)。( B )肺活檢用α平滑肌肌動蛋白染色突出LAM結(jié)節(jié),，呈棕黃色,。結(jié)節(jié)出現(xiàn)在肺實質(zhì)內(nèi)(綠色箭頭)，周圍囊腔內(nèi)(紅色箭頭),，小淋巴管內(nèi)(藍(lán)色箭頭),。( C )用PNL2單克隆抗體染色的LAM結(jié)節(jié)的高倍視野，顯示LAM細(xì)胞呈顆粒狀胞漿棕黃色,，代表線粒體前體(綠色箭頭),。( D ) LAM細(xì)胞標(biāo)記物糖蛋白100 (棕黃色)和淋巴管內(nèi)皮標(biāo)記物podoplanin (藍(lán)色)的雙重免疫染色顯示LAM結(jié)節(jié)內(nèi)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞排列的裂隙(綠色箭頭)。LAM =淋巴管平滑肌瘤病,。

圖4：LAM的診斷流程

方法從最少(上)到最多(下)侵入性,。*包括TSC和癲癇或認(rèn)知障礙的詳細(xì)家族史，體格檢查重點是面部血管纖維瘤,、甲下纖維瘤,、沙綠斑、牙斑,、黑色素瘤斑,、色斑病變，以及皮質(zhì)發(fā)育不良,、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的影像學(xué)檢查,。Lam =淋巴管平滑肌瘤病。PFT =肺功能檢測,。TSC =結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體,。VATS =胸腔鏡手術(shù)。VEGF-D =血管內(nèi)皮生長因子D,。

自發(fā)性氣胸

     LAM患者應(yīng)了解氣胸的癥狀和體征,，并建議癥狀出現(xiàn)時及時就醫(yī)。鑒于保守治療后氣胸復(fù)發(fā)率較高,，建議在自發(fā)性氣胸首次發(fā)作時進(jìn)行胸膜固定術(shù)（胸膜融合術(shù)）,，而不是在復(fù)發(fā)時。胸膜固定術(shù)可以將保守治療的70%的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低到30%左右,。電視輔助胸腔鏡手術(shù)引導(dǎo)下的機(jī)械磨損通常是初次胸膜固定術(shù)的首選方法,，化學(xué)胸膜固定術(shù)使用滑石粉等藥物用于復(fù)發(fā)或難治性發(fā)作。另一種已成功用于預(yù)防復(fù)發(fā)性氣胸的技術(shù)是全胸膜覆蓋,，其中內(nèi)臟胸膜表面用生物可吸收網(wǎng)片加強(qiáng),。然而，這項技術(shù)目前只在日本的某些中心提供,，需要專門的技術(shù)專長,，限制了它的普遍應(yīng)用。盡管尚未進(jìn)行嚴(yán)格的研究,，但西羅莫司的治療可能有助于降低復(fù)發(fā)性氣胸的風(fēng)險,。值得注意的是，由于西羅莫司會延遲傷口愈合,，因此在氣胸消退后停藥2-4周再使用西羅莫司可能是謹(jǐn)慎的做法,。與航空旅行有關(guān)的大氣壓變化可能引起肺囊腫擴(kuò)張，并導(dǎo)致LAM患者出現(xiàn)自發(fā)性氣胸,，據(jù)估計每100次飛行有1到2次發(fā)作的風(fēng)險,。盡管患者應(yīng)該被告知這種風(fēng)險和在飛行中可能需要補(bǔ)充氧氣，但大多數(shù)LAM臨床醫(yī)生并不建議限制空中旅行,。

淋巴受累

     LAM患者最常見的淋巴并發(fā)癥包括：淋巴管病變,；盆腔、腹部或縱膈淋巴管平滑肌瘤,；還有胸腔或腹膜腔的乳糜液?？赡苄枰餍g(shù)來證實初次出現(xiàn)時液體的乳糜性質(zhì),，或從大量積液中緩解呼吸困難,；但考慮到囊性淋巴管平滑肌瘤有誘發(fā)慢性滲漏的危險，一般不應(yīng)活檢,、引流或切除,。西羅莫司被證明能有效減少乳糜堆積，是LAM乳糜并發(fā)癥首選的一線治療方案而非侵入性手術(shù),。特別值得注意的是,，在一些患者中，西羅莫司可能需要幾個月才能有效治療乳糜癥狀,。對于復(fù)發(fā)或難治性病例,，應(yīng)保守選擇胸導(dǎo)管栓塞等侵入性治療，并且只有通過專門的淋巴管成像技術(shù)查明泄漏的來源時才能考慮,。

妊娠和LAM

     LAM患者妊娠與加速疾病進(jìn)展和增加自發(fā)性氣胸的發(fā)生率有關(guān),。也有報道稱發(fā)生了沒有意外的妊娠。在一項涉及有孕前和孕后肺功能數(shù)據(jù)的LAM孕婦的分析中,，注意到大多數(shù)患者在懷孕期間和之后,，F(xiàn)EV1和肺一氧化碳(DLCO)彌散能力下降速度加快。三分之一的患者( 16人中5人)在孕期出現(xiàn)自發(fā)性氣胸,。對正在考慮懷孕的LAM患者應(yīng)咨詢潛在的風(fēng)險,，這部分風(fēng)險取決于母親的肺儲備。雖然西羅莫司不具有致畸性,，但在動物模型中,，西羅莫司與宮內(nèi)胎兒死亡有關(guān)，并隨母乳排出,。在進(jìn)行腎移植的患者和至少1例LAM患者中,，在整個孕期安全使用西羅莫司已有報道；然而,，西羅莫司對母嬰的長期安全性和有效性還需要進(jìn)一步研究,。

肺移植

     肺移植是LAM和終末期疾病患者可行的管理方案。肺移植后的結(jié)果與其他慢性肺部疾病件下移植后的結(jié)果相似或優(yōu)于移植后的結(jié)果,。在2019年的一項分析中,，Khawar和同事評估了2003年至2017年間在美國進(jìn)行肺移植的LAM患者的預(yù)后，并報告了顯著的12年移植后中位生存期,，1年生存率94 %,，5年生存率73 %，10年生存率55 %,。既往胸膜固定術(shù)不是肺轉(zhuǎn)移的禁忌證,。在肺移植術(shù)后立即使用西羅莫司與支氣管吻合口裂開的風(fēng)險增加有關(guān)。然而,，移植前過早停用西羅莫司可使患者出現(xiàn)肺功能急劇下降的危險,。鑒于大多數(shù)支氣管裂開發(fā)生在移植后4 - 6周,，在西羅莫司停藥( < 1周)后，一些中心采取了持續(xù)西羅莫司至手術(shù)當(dāng)天的策略,，或者在等候名單上改用半衰期更短的mTORC1抑制劑,，如依維莫司。