肺淋巴管平滑肌瘤?。↙ymphangioleiomyomatosis,，LAM）是一種罕見的以雙肺多發(fā)囊泡影為主要表現(xiàn)的疾病，其可分為散發(fā)性LAM以及家族性結(jié)節(jié)性硬化（Tuberous sclerosis complex,，TSC）-LAM,。

　　流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素

　　散發(fā)性LAM的準(zhǔn)確發(fā)病率目前仍不知曉，據(jù)LAM基金會估計(jì),，女性中LAM的患病率為3~5/100萬 ,。而罹患TSC的患者中LAM的患病率更高，約有30%的TSC女性會出現(xiàn)LAM樣的肺部表現(xiàn) ,。LAM幾乎只累及女性,，由以育齡期女性為多見，妊娠期間,、月經(jīng)周期時(shí)以及應(yīng)用外源性雌激素時(shí)有疾病進(jìn)展加速的報(bào)道,，考慮雌激素在LAM的發(fā)病中占據(jù)重要地位，而女性患者絕經(jīng)后肺功能下降速度則變緩,。

　　LAM的發(fā)病機(jī)制

　　LAM發(fā)病機(jī)制的核心是非典型平滑肌樣細(xì)胞（LAM細(xì)胞）在肺組織中過度增殖并出現(xiàn)多發(fā)囊腔結(jié)構(gòu),，這種特殊的肺臟表現(xiàn)可能與增生的LAM細(xì)胞堵塞遠(yuǎn)端小氣道及破壞肺泡結(jié)構(gòu)有關(guān)。LAM細(xì)胞增殖的原因在有遺傳背景和沒有遺傳背景的患者中并不相同,，在有遺傳背景的患者中,，TSC基因（尤其是TSC2基因）突變導(dǎo)致mTOR通路激活是導(dǎo)致LAM細(xì)胞過度增殖的原因,；而在散發(fā)性LAM患者中,，雌激素的作用及其他生長因子的異常刺激可能是導(dǎo)致LAM細(xì)胞過度增殖的原因,。同時(shí)過度增殖的LAM細(xì)胞會累及淋巴管導(dǎo)致淋巴管畸形，該表現(xiàn)與VEGF等生長因子參與疾病發(fā)生有關(guān),。

　　病理改變

　　組織學(xué)診斷是LAM診斷的金標(biāo)準(zhǔn),。與發(fā)病機(jī)制對應(yīng)，LAM的兩個(gè)標(biāo)志性組織病理學(xué)特征是肺囊性病變和LAM細(xì)胞,。大體病理標(biāo)本可見雙肺多發(fā)囊性病變,，壁較肺氣腫稍厚，質(zhì)地較蜂窩柔軟,。鏡下可見到囊性病變周圍及淋巴管,、靜脈中形成LAM細(xì)胞結(jié)節(jié)， LAM細(xì)胞常為梭形,，與平滑肌細(xì)胞相比通常具有更淡或有空泡的細(xì)胞質(zhì),。含鐵血黃素沉著也是常見表現(xiàn)。免疫組化方面,，可有黑素細(xì)胞的標(biāo)記（human melanoma black [HMB]-45,，Melan-A，tyrosinase,，microphthalmia transcription factor,，NKI/C3）和/或肌細(xì)胞標(biāo)記（smooth muscle actin，pan-muscle actin,，muscle myosin,，calponin）表達(dá)。另有許多LAM細(xì)胞表達(dá)雌激素及孕激素受體（estrogen receptor [ER],，progesterone receptor [PR]）,，印證了性激素在LAM發(fā)病機(jī)制中的作用。

【圖1】 典型肺LAM組織學(xué)表現(xiàn)（HE染色）,，于囊壁可見結(jié)節(jié)增生樣LAM細(xì)胞（箭頭）

　　臨床表現(xiàn)

　　最經(jīng)典的散發(fā)型LAM表現(xiàn)為育齡期女性出現(xiàn)反復(fù)自發(fā)性氣胸（36%）和/或乳糜胸水（21%）,、乳糜痰（7%），其他非特異的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)包括乏力（70%）,、進(jìn)行性呼吸困難（70%）,、胸痛（<><><><>

　　需要注意的是，臨床表現(xiàn)提示LAM的患者,，一定要系統(tǒng)篩查全身表現(xiàn),，以區(qū)別為散發(fā)型LAM還是TSC-LAM。TSC-LAM的系統(tǒng)表現(xiàn)還包括：

　　◆ 皮膚：色素減退斑,，亦稱葉狀白斑（ash-leaf spot）,，血管纖維瘤,，鯊魚皮樣斑；

　　◆ 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇,、膠質(zhì)神經(jīng)元錯(cuò)構(gòu)瘤（皮質(zhì)結(jié)節(jié)）,、室管膜下結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞瘤（subependymal giant cell tumor,，SGCT）,、白質(zhì)易位；

　　◆ 心臟：心臟橫紋肌瘤,；

　　◆ 肺：除LAM外,，還有多灶性微結(jié)節(jié)性肺細(xì)胞增生（multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia，MMPH）和肺透明細(xì)胞瘤（clear cell tumor of the lung,，CCTL）,；

　　◆ 腎臟：腎囊腫，腎血管平滑肌脂肪瘤（TSC-LAM患者中的發(fā)病率高于散發(fā)型LAM）,；

　　◆ 其他：口腔纖維瘤,、視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤、惡性腫瘤等,。

　　輔助檢查

　　HRCT：特征性表現(xiàn)為雙肺實(shí)質(zhì)內(nèi)彌漫分布的多發(fā)囊泡影,，一般直徑<>

【圖2】肺LAM的典型HRCT表現(xiàn)

　　肺功能：以阻塞性通氣障礙及彌撒功能障礙為主要特征，通氣障礙早期可表現(xiàn)為小氣道病變或可逆的阻塞性通氣障礙,，進(jìn)展期表現(xiàn)為不可逆的阻塞性通氣障礙,、限制性通氣障礙及彌散功能減低。

　　血管內(nèi)皮生長因子-D（vascular endothelial growth factor-D,，VEGF-D）：VEGF-D是一種淋巴管生成相關(guān)的生長因子,，近年來發(fā)現(xiàn)LAM患者血清VEGF-D水平異常升高，這可以解釋LAM患者存在淋巴管異常,。診斷界值為800而且VEGF-D水平與疾病嚴(yán)重程度相對應(yīng),，更高水平的VEGF-D常提示更加嚴(yán)重的肺部囊性病變及肺功能受損。

　　診斷與鑒別診斷

　　診斷流程

LAM：淋巴管平滑肌瘤??；TSC：結(jié)節(jié)性硬化；TSC-LAM：結(jié)節(jié)性硬化-淋巴管平滑肌瘤??；AML：血管平滑肌脂肪瘤；VEGF-D：血管內(nèi)皮生長因子-D,；VATS：電視輔助胸腔鏡手術(shù),。

　　鑒別診斷

　　1、肺氣腫：多有吸煙史，無吸煙史的青年起病嚴(yán)重肺氣腫患者需警惕α-1抗胰蛋白酶缺乏,。多發(fā)彌漫的肺氣腫需與LAM相鑒別,。典型肺氣腫以上肺分布為著（α-1抗胰蛋白酶缺乏可能出現(xiàn)下肺分布為著），囊性病變無壁,，且氣腫中可見血管及結(jié)締組織組成的「點(diǎn)狀」或「樹枝狀」凸起結(jié)構(gòu),。

　　2、肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥（pulmonary langerhans cell histiocytosis,，pLCH）：可為吸煙相關(guān)單純累及肺部的pLCH,，亦可為系統(tǒng)性LCH累及肺。pLCH的囊性病變的壁較LAM的囊性病變更厚,，上肺為著分布，肋膈角不受累,。囊性病變早期可為小結(jié)節(jié),，后期可相互融合形成不規(guī)則囊腔。組織學(xué)可見朗格漢斯細(xì)胞（CD-1α染色陽性）,。

　　3,、Birt-Hogg-Dubé綜合征（BHD）：同樣表現(xiàn)為雙肺囊性病變，但分布不均勻,，多沿支氣管血管束走形,，分布較LAM稀疏，大小不等且差異較明顯,，薄壁且伴有血管束附于一側(cè),。與LAM類似的是，BHD患者同樣可出現(xiàn)自發(fā)性氣胸或腎臟腫瘤,，但腎臟腫瘤非AML而多見腎癌,。該病本質(zhì)為FLCN基因突變所致。

　　治療及預(yù)后

　　肺功能正?；蜉p度受損患者（FEV1≥70%預(yù)測值）：

　　◆ 支持治療為主：戒煙,，接種流感及肺炎疫苗，適度運(yùn)動,。散發(fā)型LAM患者避免外源性雌激素或妊娠,。

　　◆ 可逆性氣道阻塞患者可吸入支氣管擴(kuò)張劑（β2受體激動劑或抗膽堿能藥可能均有用），可部分緩解癥狀,，但不影響預(yù)后,。

　　肺功能中重度受損患者（FEV1＜70%預(yù)測值）：

　　◆ mTOR抑制劑：可抑制TSC基因功能喪失或其他原因?qū)е碌膍TOR復(fù)合物異常激活，從而抑制LAM細(xì)胞的異常增殖,。一線治療為西羅莫司,，常以小劑量開始給藥，檢測血藥濃度調(diào)整劑量,，目標(biāo)谷濃度為小于等于10ng/mL ,。西羅莫司是一種抑制性治療而非治愈性治療,，其可減緩LAM患者肺功能下降速度，因此如患者可耐受則應(yīng)持續(xù)用藥,，停藥后病情進(jìn)展將恢復(fù)原有速度,。但是，并非所有LAM患者對西羅莫司的反應(yīng)均良好,，研究發(fā)現(xiàn)VEGF-D水平較高的患者對藥物反應(yīng)更佳,。不耐受西羅莫司副作用的患者可換用更短效的mTOR抑制劑依維莫司（二線治療），其療效可能與西羅莫司相似,。

　　◆ 多西環(huán)素：可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）,，后者是參與LAM發(fā)病的因子之一。有關(guān)多西環(huán)素的療效目前均為小樣本研究,，一些肺功能輕度受損的患者可能從治療中獲益,，但整體而言多西環(huán)素對于LAM的療效并不滿意，ATS/JRS 2016版指南不推薦使用,。

　　難治或終末期患者：

　　肺移植：對于足量長程應(yīng)用mTOR抑制劑仍存在肺功能進(jìn)行性加重的患者,，肺移植是唯一有效治療手段。在最大型的病例系列研究中（45例雙側(cè)移植,，34例單側(cè)移植）,，30日死亡率為5%，1年時(shí)存活率為86%,，3年時(shí)為76%,，5年時(shí)為65%。

　　LAM的自然預(yù)后

　　未經(jīng)治療者FEV1每年大約下降40~150mL,，隨著時(shí)間的延長病情進(jìn)展可能加速,。LAM患者的中位生存時(shí)間各大研究差異較大，西方發(fā)達(dá)國家的中位生存時(shí)間為10~20年,，我國尚無大型研究給出明確預(yù)后數(shù)據(jù),。