淋巴管肌瘤?。↙AM）診治進(jìn)展

一種罕見的雙肺彌漫性囊狀病變

作者：

北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科 徐文帥 王俊 徐凱峰

本文刊載于《醫(yī)學(xué)科學(xué)報》第2期

淋巴管肌瘤病（LAM）是以雙肺彌漫的薄壁囊狀改變?yōu)樘卣鞯暮币姴?。LAM的患病率大約每百萬女性人口4.9人,，幾乎全部發(fā)生于女性，LAM的平均診斷年齡不到40歲,。近年來,，LAM的發(fā)病機制、診斷和治療均取得了許多重要進(jìn)展,。在這里,，我們重點介紹最新的診斷和治療要點，并結(jié)合兩個病例介紹在臨床上如何診斷和鑒別診斷,。

發(fā)病機制

LAM的病理表現(xiàn)為異常增生的平滑肌樣細(xì)胞,，病變細(xì)胞TSC2基因突變，這些病變的細(xì)胞又稱LAM細(xì)胞（圖1）,。TSC1和TSC2蛋白在體內(nèi)以復(fù)合體的方式對雷帕霉素靶蛋白（mTOR）起抑制作用,，當(dāng)TSC1/TSC2因基因突變發(fā)生功能缺陷時，mTOR過度活化,，導(dǎo)致細(xì)胞過度增生,。這一重要發(fā)現(xiàn)為LAM尋找到了第一個有效的分子靶向治療藥物-西羅莫司，也稱為雷帕霉素,。

LAM細(xì)胞經(jīng)淋巴管,，然后通過血液循環(huán)向肺部轉(zhuǎn)移,，形成全肺彌漫分布的LAM病灶,。LAM細(xì)胞表面表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子C和D（VEGF-C和VEGF-D），兩者與淋巴管的新生和功能相關(guān),。VEGF-D在患者血液中水平增高,，被作為LAM的血液生物標(biāo)記物,，可望用于臨床診斷，該指標(biāo)的水平與疾病嚴(yán)重度相關(guān),。LAM細(xì)胞免疫組化特征為α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）抗原陽性以及黑色素瘤相關(guān)抗原HMB45陽性（圖1）,。

臨床特征

LAM是一種罕見疾病，但臨床癥狀都是很常見的,，在日常工作中需要提高診斷意識,。常見的呼吸系統(tǒng)癥狀包括自發(fā)性氣胸、乳糜胸,、呼吸困難,、咯血和胸痛等。通常起病隱匿,，在臨床出現(xiàn)癥狀前可能已經(jīng)有活動耐力差等表現(xiàn),，隨疾病發(fā)展呼吸困難逐漸明顯并進(jìn)行性加重。

胸部HRCT對于LAM有較高的診斷價值,，典型的影像改變具有診斷意義,。LAM的典型改變包括：雙肺彌漫性薄壁囊性改變，伴或不伴有氣胸或乳糜胸（圖2）,。病變可呈散在的多發(fā)囊性改變,，病變分布于全肺；典型改變時雙側(cè)肺部均被彌漫相連的薄壁囊性結(jié)構(gòu)所替代,。需要注意的是,，普通胸部CT在顯示LAM肺部改變時敏感性不如HRCT。即使為典型的LAM病例,，普通CT檢查亦可漏診,。

LAM可有肺外受累，可出現(xiàn)腹脹和腹痛等癥狀,。腹部和盆腔CT檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大,、腹膜后淋巴管肌瘤、腎血管肌脂瘤（圖3）,。部分患者可出現(xiàn)乳糜腹水,。

合并TSC的患者，還可以出現(xiàn)TSC的其他臨床特征如：神經(jīng)系統(tǒng)改變（癲癇,、神經(jīng)發(fā)育遲緩和自閉癥）,、皮膚改變（面部血管纖維瘤、皮膚鯊革斑,、色素脫色和甲周纖維瘤）,。

診斷

在臨床工作中，如果一位女性患者,，特別是育齡期女性,，發(fā)生自發(fā)性氣胸或乳糜胸（兩者可以反復(fù)發(fā)生）,，或者在年輕女性出現(xiàn)慢性進(jìn)展的呼吸困難或低氧血癥，需要考慮到LAM的可能,。特別是氣胸,、或乳糜胸與雙肺彌漫性囊性病變在女性患者同時出現(xiàn)時，需要高度懷疑LAM,。

2010年,，LAM有了第一個國際指南，由歐洲呼吸學(xué)會制定并頒布,。這項診斷標(biāo)準(zhǔn)把LAM分為確診,、擬診和可能診斷三組（表1）。LAM可以是散發(fā)的,，也可以發(fā)生于TSC患者,。TSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)見（表2）。LAM是TSC女性患者的一個主要臨床表現(xiàn),，很少見于男性,。總的來說,，不要輕易在男性患者中考慮LAM到的診斷,，這種可能是極其罕見的。

此外,，新的診斷方法包括血清VEGF-D,，VEGF-D超過800-850pg/ml具有較高的診斷敏感性和特異性。在有創(chuàng)檢查方面,，有研究發(fā)現(xiàn),，TBLB簡單安全，診斷率在60%左右,，氣胸和出血的風(fēng)險在6%和4%,，已有豐富TBLB經(jīng)驗的中心可以考慮通過TBLB獲得病理診斷依據(jù)。但TBLB還不能作為常規(guī)推薦的方法,，假如TBLB不能確定診斷,，通過胸腔鏡下肺活檢可以最終獲得病理上的確診。診斷流程參考（圖4）,。

根據(jù)目前的診斷流程,，確立LAM的臨床診斷并不一定需要病理依據(jù)。事實上,，隨著對疾病認(rèn)識的進(jìn)展,，診斷方法變得更加容易，而以前主要依賴的手術(shù)肺活檢使用越來越少了。在臨床上,，假如胸部影像典型，同時出現(xiàn)以下三個典型的臨床特征之一,，乳糜胸或乳糜腹水,、腎血管肌脂瘤或TSC，則LAM的診斷就可以確立,。血液VEGF-D的檢查最終會納入未來的診斷標(biāo)準(zhǔn),，根據(jù)我們的經(jīng)驗和文獻(xiàn)報道，VEGF-D的診斷敏感性和特異性可以分別達(dá)到70～96%和98～100%,。

彌漫性肺囊性病變可見于LAM,，肺朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥（PLCH），淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（LIP）,，Birt-Hogg-Dube綜合征（BHD）,，淀粉樣變性，輕鏈沉積病,，晚期纖維化相關(guān)的蜂窩肺,，結(jié)締組織病，嚴(yán)重的遺傳或代謝性疾病等（表3）,，臨床需注意鑒別,。

治療

一般治療：LAM是一種慢性疾病，又是一種罕見病,，因此,，向患者詳細(xì)介紹疾病的基本信息有助于患者更好地面對疾病。LAM患者在疾病的進(jìn)展過程中呼吸困難癥狀也會逐漸加重,。有一部分患者對支氣管擴張劑有治療反應(yīng),，應(yīng)推薦使用。如果出現(xiàn)明顯的低氧血癥,，應(yīng)給予氧療,。為了預(yù)防感染，患者應(yīng)該建議注射流感病毒疫苗和肺炎疫苗,。應(yīng)該鼓勵患者參加肺部康復(fù)計劃,。

藥物治療：LAM發(fā)病的重要機制之一是mTOR的過度活化，西羅莫司（雷帕霉素）由于能夠特異性抑制mTOR活性,，被列為LAM的首選治療藥物,。臨床研究表明，西羅莫司可有效延緩肺功能的下降,。治療組在12個月后FEV1增加了19±124ml,，而安慰劑組則下降了139±182ml。VEGF-D的水平在西羅莫司治療后也顯著下降。2014年7月,，日本首先批準(zhǔn)了西羅莫司用于治療LAM的適應(yīng)證,。目前與西羅莫司同類的依維莫司已經(jīng)成功適用于TSC患者的室管膜下巨細(xì)胞星型細(xì)胞瘤和腎血管肌脂瘤，在LAM的初步研究也顯示出改善肺功能的療效,，未來也有可能會用于治療LAM,。

肺移植：隨著我國肺移植工作的日趨成熟，肺移植成為重癥LAM的一個治療選擇,。歐洲報道的1年和3年移植后生存率分別為79%和73%,，法國報道的5年和10年生存率分別為64.7%和52.4%。個別患者的移植后肺臟可出現(xiàn)新的LAM病變,。