非結(jié)核分枝桿菌（non-tuberculous mycobacteria,，NTM）是指結(jié)核分枝桿菌符合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌。NTM最常侵犯人體肺臟,，引起非結(jié)核分枝桿菌肺病,，在免疫力低下人群甚至可引起全身播散性疾病。近年來,，隨著緩解的改變、檢測技術(shù)的更新和醫(yī)生對該疾病的意識增加等因素,，NTM肺病的發(fā)病率在不斷升高,，正在快速成為一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，危害人類的健康,。

近期,，美國胸科學(xué)會（ATS）、歐洲呼吸學(xué)會（ERS）,、歐洲臨床微生物學(xué)和感染病學(xué)會（ESCMID）和美國感染病學(xué)會（IDSA）聯(lián)合制定了NTM肺病的臨床實(shí)踐指南,，更新了NTM肺病的治療理念，以22個問題及回答形式提供了臨床治療推薦,。

圖1  指南發(fā)表截圖

該指南推薦指出,，應(yīng)根據(jù)臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行診斷,。

表1  NTM肺病的診斷表

 推薦：

符合NTM肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,，尤其是伴有抗酸桿菌痰涂片陽性和/或空洞性肺病的情況下,，我們建議開啟治療而不是觀察等待（有條件推薦，療效評估的確定性極低）,。

 評論：

NTM肺病啟用抗微生物藥物治療的決策,，需要根據(jù)臨床因素,、感染種類和患者個體三者綜合判斷來個體化進(jìn)行。任何治療決定都應(yīng)該包含于患者的討論,，討論內(nèi)容包括藥物潛在副作用,，療效的不確定性，以及包括再感染在內(nèi)的復(fù)發(fā)可能性（特別是在結(jié)節(jié)性/支氣管擴(kuò)張性疾病的情況下）,。

推薦：

 評論：

盡管所有主要的抗分枝桿菌藥物在體內(nèi),、體外效果相關(guān)性還沒有被證實(shí)，但根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）指南,，建議對從確診患者中分離出的NTM菌株進(jìn)行特定藥物的基線藥敏試驗(yàn),。其他藥物的敏感性試驗(yàn)可能有用，但尚無足夠數(shù)據(jù)來作出具體推薦,。

表2  NTM肺病用藥指南

 推薦：

相比不包含大環(huán)內(nèi)酯類藥物的三藥治療,，我們更推薦包含大環(huán)內(nèi)酯類藥物在內(nèi)的三藥治療方案優(yōu)（強(qiáng)推薦，療效評估的確定性極低）,。

 評論：

雖然還沒有發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)良好的大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療隨機(jī)試驗(yàn),，但大環(huán)內(nèi)酯類藥物敏感性一直是肺部MAC治療成功的預(yù)測因子。治療方案中大環(huán)內(nèi)酯類藥物的缺失與痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率顯著降低有關(guān)，也與高死亡率有關(guān),。因此,，專家組成員強(qiáng)烈認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)該包括在治療方案中。

 推薦：

我們建議以阿奇霉素為基礎(chǔ)的治療方案而不是以克拉霉素為基礎(chǔ)的方案（有條件推薦,，療效評估的確定性極低）,。

 評論：

專家組認(rèn)為阿奇霉素優(yōu)于克拉霉素，因?yàn)樗休^好的耐受性,、較少的相互作用,、較低的藥量，每日1次給藥,，且療效相同。不過,，當(dāng)阿奇霉素不可用或不耐受時,，克拉霉素是一種可接受的替代品。

 推薦：

伴有空洞或進(jìn)展/嚴(yán)重支氣管擴(kuò)張或大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的MAC肺病患者，我們建議給予包括阿米卡星或鏈霉素腸外給藥在內(nèi)的初始治療方案（有條件推薦,，療效評估的確定性為中等）,。

 評論：

在缺乏相對有效的口服藥物情況下，除了氨基糖苷類藥物腸外給藥之外,，幾乎沒有其他選擇可用于MAC肺病的“強(qiáng)化”治療,。專家組認(rèn)為在空洞、進(jìn)展/嚴(yán)重支氣管擴(kuò)張或大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的MAC肺病患者中用該方案的獲益大于風(fēng)險(xiǎn),，且服用至少2-3個月的氨基糖苷類藥物是風(fēng)險(xiǎn)和收益之間的最佳平衡點(diǎn),。

 推薦：

 評論：

隨機(jī)對照試驗(yàn)已證明加入ALIS治療難治性MAC肺病的有效性和安全性。目前美國FDA已批準(zhǔn)ALIS用于治療難治性MAC肺病,。

 推薦：

建議使用至少三種藥物（包括大環(huán)內(nèi)酯和乙胺丁醇）的治療方案,，它優(yōu)于單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物和乙胺丁醇的兩藥方案（有條件推薦,，效果評估的確定性極低）。

 評論：

MAC肺病治療的重點(diǎn)是防止大環(huán)內(nèi)酯類藥物產(chǎn)生耐藥,。專家組擔(dān)心目前可用的數(shù)據(jù)不足以準(zhǔn)確算出兩藥方案獲得性大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的風(fēng)險(xiǎn),，因此建議用三藥方案。

 推薦：

 評論：

與每日療法相比,，結(jié)節(jié)性/支氣管擴(kuò)張MAC肺病的間歇療法有相似的痰轉(zhuǎn)陰率,，且比每日療法的耐受性更好。現(xiàn)有研究中發(fā)現(xiàn)間歇療法不會出現(xiàn)發(fā)展為大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥,。不過空洞性MAC肺病沒有類似的證據(jù)可以證明或支持間歇療法,。

 推薦：

建議大環(huán)內(nèi)酯類敏感的MAC肺病患者在培養(yǎng)陰性后至少接受12個月的治療（有條件推薦,，療效評估的確定性極低）。

 評論：

目前MAC肺病的最佳治療時間未知,。專家組認(rèn)為在缺乏證據(jù)情況下建議遵循2007年的指南推薦,。

 推薦：

建議使用利福平,、乙胺丁醇聯(lián)合異煙肼或大環(huán)內(nèi)酯的方案（有條件推薦，療效評估的確定性極低）,。

 評論：

異煙肼廣泛應(yīng)用于M. kansasii肺病患者,。根據(jù)專家組的經(jīng)驗(yàn)，使用含有利福平、乙胺丁醇和異煙肼的方案的效果較好,，這與異煙肼和乙胺丁醇的最小抑菌濃度（MICs）無關(guān),。基于大環(huán)內(nèi)酯類藥物對M. kansasii的體外活性,，以及兩項(xiàng)表明克拉霉素替代異煙肼有良好療效的研究,，專家組建議異煙肼或大環(huán)內(nèi)酯類藥物可以與利福平和乙胺丁醇聯(lián)用。

 推薦：

不建議注射用阿米卡星或鏈霉素常規(guī)用于M. kansasii肺病的治療（強(qiáng)推薦，療效評估的確定性極低）,。

 評論：

利福平,、乙胺丁醇以及異煙肼或大環(huán)內(nèi)酯類的三聯(lián)口服藥物在M. kansasii肺病治療中取得了高持續(xù)性的高培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率和治療成功。因此,，基于口服藥物的療效可觀以及靜脈注射阿米卡星或鏈霉素引起不良反應(yīng)的考慮,，專家組不建議這些腸外給藥方案。

 推薦：

 評論：

以利福平為基礎(chǔ)的方案治療M. kansasii肺病患者通常有很好的治療成功率,，但是最佳的配對藥物尚不清除,。乙胺丁醇通常是一個優(yōu)選的伴用藥物，另一個額外的同用藥物可以是異煙肼,、大環(huán)內(nèi)酯或氟喹諾酮,。對于利福平耐藥患者，如乙胺丁醇,、阿奇霉素和氟喹諾酮等藥物可能會引起治療成功,。

 推薦：

 評論：

由于缺乏隨機(jī)化研究以及小樣本來評估每周3次給藥的研究,，專家組不認(rèn)為可以給空洞性疾病推薦間歇性給藥方式,。同樣，目前也無數(shù)據(jù)支持異煙肼每周3次用于M. kansasii肺病患者,。

 推薦：

建議這類患者至少接受12個月的治療時間（有條件推薦,，療效評估的確定性極低）,。

 評論：

目前，以利福平為基礎(chǔ)方案在持續(xù)至少12個月治療時間下的成功率較高,。目前缺乏較短治療周期的隨機(jī)對照研究,，雖然部分專家更傾向于在培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后持續(xù)治療12個月，但是上午證據(jù)支持治療時間超過12個月可以預(yù)防復(fù)發(fā),。

因此,，專家組認(rèn)為M. kansasii肺病患者可以將12個月作為固定治療周期，而不是培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后的12個月,。由于以利福平為基礎(chǔ)治療方案在4個月時通?？梢杂^察到碳轉(zhuǎn)陰，如果屆時未轉(zhuǎn)陰成陰性,，則應(yīng)咨詢專家,。

 推薦：

建議使用包含莫西沙星或大環(huán)內(nèi)酯類的多種藥物進(jìn)行治療（有條件推薦,，療效評估的確定性較低）。

 評論：

目前尚無體外研究證據(jù)支持大環(huán)內(nèi)酯類或氟喹諾酮類藥物對M. xenopi有效,，而利福平和乙胺丁醇在體外無論是單藥或聯(lián)合對M. xenopi均無活性,。一項(xiàng)法國研究的初步數(shù)據(jù)顯示，患者隨機(jī)接受莫西沙星或克拉霉素加上乙胺丁醇和利福平,，兩組的治療成功率無差異,。

 推薦：

建議至少使用三聯(lián)藥物進(jìn)行每日給藥,，包括利福平,、乙胺丁醇、大環(huán)內(nèi)酯和/或氟喹諾酮（如莫西沙星）（有條件推薦,，療效評估的確定性較低）,。

 評論：

基于M. xenopi肺病患者的高死亡率，專家組認(rèn)為兩聯(lián)藥物的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)較大,，建議使用至少三聯(lián)藥物,。不過，在選擇治療藥物時應(yīng)該考慮到莫西沙星的藥物可及性以及氟喹諾酮類藥物現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限的問題,。

 推薦：

對于空洞性或晚期/重度支氣管擴(kuò)張性M. xenopi肺病患者，建議在治療方案中加入靜脈注射阿米卡星,，并向?qū)＜易稍?/span>（有條件推薦,，療效評估的確定性極低）。

 評論：

由于M. xenopi肺病患者的死亡率高,，因此這類患者需要積極接受治療,。此外，專家組也基于臨床經(jīng)驗(yàn)考慮了腸外治療的普遍接受性及可行性,，以及潛在的成本和毒性,。

 推薦：

建議在培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后至少繼續(xù)治療12個月（有條件推薦,，療效評估的確定性極低）。

 評論：

數(shù)據(jù)顯示,，若治療持續(xù)時間增長,，療效也會改善,。專家組認(rèn)為療效的收益要大于長期治療引起的毒性風(fēng)險(xiǎn),，因此同意既往的推薦。

 推薦：

 評論：

M. Abscessus感染可危及生命，使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物有很大的獲益潛力,。體外研究顯示,，大環(huán)內(nèi)酯類藥物對無erm（41）基因鏈的M. Abscessus具有很強(qiáng)的活性，并且有證據(jù)支持大環(huán)內(nèi)酯類藥物用于大環(huán)內(nèi)酯類敏感的M. Abscessus引起的疾病,。因此,，在體外測試大環(huán)內(nèi)酯類藥物的敏感性非常重要。

 推薦：

在初始治療階段,，推薦應(yīng)用至少包含3種活性藥物（體外藥敏測試指導(dǎo)）的治療方案（有條件推薦，效果評估確定性極低）,。

 評論：

考慮到M. abscessus的普遍疾病嚴(yán)重程度,、有限的體外藥物敏感性數(shù)據(jù)、具備容易引起耐藥的潛力以及容易出現(xiàn)快速疾病進(jìn)展,，專家組建議使用三種及以上活性藥物組成只寥寥方案,。另外，專家組強(qiáng)烈認(rèn)為治療方案的設(shè)計(jì)應(yīng)與相關(guān)專家合作來管理這些復(fù)雜的感染,。

 推薦：

建議可選短療程或長療程方案，并進(jìn)行專家會診（有條件推薦,，療效評估的確定性極低）,。

 評論：

目前缺乏相關(guān)的藥物治療研究，專家組認(rèn)為不同亞組的患者應(yīng)該接受不同時間長度的治療,，比如結(jié)節(jié)性/支氣管擴(kuò)張性vs空洞性疾病的患者有不同的M. Abscessus亞型引起,，而且對大環(huán)內(nèi)酯類和丁胺卡那霉素的敏感性也不同。專家組建議向相關(guān)專家進(jìn)行咨詢,。

 推薦：

對于特定的NTM肺病患者，建議經(jīng)過專家會診之后進(jìn)行手術(shù)切除作為藥物治療的輔助療法（有條件推薦,，療效評估的確定性極低）,。

 評論：

對于特定的患者如醫(yī)療管理失敗、空洞性疾病,、耐藥菌株或出現(xiàn)并發(fā)癥（咯血,、嚴(yán)重支氣管擴(kuò)張），可選擇對病側(cè)肺部進(jìn)行手術(shù)切除,。該手術(shù)的決定應(yīng)該權(quán)衡利弊,，并且由由分枝桿菌外殼經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生來進(jìn)行。

參考信息：

Daley CL, Iaccarino JM, Lange C, et al. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical practice guideline. Eur Respir J 2020; 56: 2000535 [https:///10.1183/13993003.00535-2020].

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