|
翻譯：詹丹婷 審核：王凌偉 深圳市人民醫(yī)院 （南方科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院） 深圳呼吸疾病研究所 深圳市醫(yī)防融合呼吸項目組 深圳市呼吸系統(tǒng)重大疾病防治中心 彌漫性肺囊性肺疾病(DCLD)是一組起源混雜的疾病,。大多數(shù)DCLD比較罕見,，盡管有些常見的疾病的影像學(xué)表現(xiàn)類似DCLD，如肺氣腫和支氣管擴張,其主要病因包括淋巴管平滑肌瘤?。?/span>LAM）,、Birt-Hogg-Dubé（BHD）綜合征、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（PLCH）,、淋巴細胞間質(zhì)性肺炎(LIP),、淀粉樣變性,、輕鏈沉積病、干燥綜合征和原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤,。臨床上有助于鑒別DCLD包括：性別和年齡,、癥狀和體征、肺外表現(xiàn),、吸煙和家族史,。DCLD的相關(guān)檢查包括高分辨率CT、生化和組織病理學(xué)檢查,、基因檢測,、肺功能、氣管鏡和胸腔鏡檢查,。大多數(shù)DCLD可以根據(jù)該文提出的診斷流程獲得診斷,。肺囊性病變的定義是肺實質(zhì)內(nèi)形成的薄壁(通常< 2mm)圓形空腔[1]，彌漫性是指肺囊性病變在雙肺,、多個肺葉分布,，數(shù)量至少2個，但通常不少于10個[2],。肺囊性病變需要與肺大皰,、肺氣腫、支氣管擴張,、空洞和蜂窩樣改變相鑒別[3],。DCLD的病因眾多，根據(jù)疾病特征分為8大類,，如表1,。
DCLD是基于胸部HRCT或CT的表現(xiàn)的一組肺部疾病的描述術(shù)語?；颊呖赡苡泻粑щy,、氣胸、咳嗽或咯血等癥狀,，也可能沒有癥狀,，氣胸常常是最早的表現(xiàn)。詳細的病史和體格檢查是建立DCLD診斷的必要條件,，肺外表現(xiàn)特別是皮膚和腎臟表現(xiàn)以及具有特征性的影像學(xué)均能提供重要的診斷線索,。家族史可能提示有遺傳性疾病。 LAM是DCLD的主要病因,，多見于成年女性，在診斷男性LAM時應(yīng)非常謹慎[2],。男性患者診斷為LAM,，應(yīng)嚴格符合臨床和病理診斷標準,。LAM可能是散發(fā)性或與遺傳相關(guān)的結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）有關(guān)[2]，對于有TSC的18歲女性患者,，建議進行LAM相關(guān)篩查,。其他病因的DCLD，未發(fā)現(xiàn)與性別明顯相關(guān),。LAM,、PLCH和BHD綜合征多在30 ~ 40歲被診斷，LAM也可見于絕經(jīng)后婦女,，以氣胸為表現(xiàn),；不吸煙的年輕女性氣胸患者中，約有1/20診斷為LAM[8],。成年女性中散發(fā)性LAM患病率僅為1/400000[2],。患者可以由無明顯癥狀逐漸發(fā)展為呼吸困難，呼吸困難是LAM最常見的癥狀,；BHD綜合征患者,，即使雙肺廣泛布滿囊性病變，呼吸困難也可能較輕微,。對于發(fā)生氣胸且為年輕和不吸煙的女性患者,，推薦胸部HRCT篩查LAM[8]。氣胸在LAM中最常見（>50%）,，其次是BHD綜合征（~ 32%）,，PLCH約16%，在LIP和淀粉樣變性中不常見[4,7,9,10],。大約20% LAM患者存在乳糜胸[7],，乳糜胸是LAM高度特異性的表現(xiàn)，DCLD女性患者合并乳糜胸高度提示為LAM,，如果患者有LAM的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)證據(jù),，其乳糜胸是LAM診斷標準之一，則不需要病理證據(jù)[2],。當乳糜胸和氣胸同時發(fā)生時,，應(yīng)高度懷疑LAM（圖1）。在PLCH或BHD綜合征中未見乳糜胸表現(xiàn),。其他肺部癥狀包括咳嗽,，通常是干咳；咯血常見于LAM,，通常少量,，多在運動時發(fā)生。
圖1 LAM,，氣胸（A 箭頭）,，乳糜胸（B和C *）,，彌漫性薄壁肺囊腫（C）在尋找DCLD的病因時，肺外表現(xiàn)（皮膚和腎臟）尤為重要,。LAM被認為是一種低級別轉(zhuǎn)移性腫瘤[11],，屬于全身性疾病，會影響淋巴管和多個器官,，導(dǎo)致未成熟的平滑肌樣細胞（LAM 細胞）的增殖和轉(zhuǎn)移（圖2）,。腎血管平滑肌脂肪瘤（AMLs）（圖3）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見于散發(fā)性或TSC相關(guān)的LAM。LAM的初步評估應(yīng)包括腹部和骨盆的CT或MRI或超聲,。AMLs在散發(fā)性和TSC相關(guān)的LAM病例中分別占29.1%和88.2%[7],。腎血管平滑肌脂肪瘤由血管、平滑肌樣細胞和脂肪組織組成,，在HRCT上可表現(xiàn)為不同的密度,，目前的共識認為AMLs是診斷LAM強有力的支持性證據(jù)[2]。BHD綜合征很少見AML,，但合并了腎癌的風(fēng)險增加,，包括嫌色細胞腺瘤、嗜酸細胞腺瘤和透明細胞/乳頭狀/混合型癌[12],。
圖2 LAM,，肺組織蘇木精-伊紅染色：薄壁囊腫及平滑肌樣細胞簇。
圖3 TSC患者中的AMLs,，多個AMLs位于左腎和腫大的右腎（*） TSC的患者皮疹表現(xiàn)為面部血管纖維瘤,、色素脫失斑、鯊革斑,、指（趾）甲纖維瘤（圖4）[13],，上述皮疹表現(xiàn)均被列為TSC的主要診斷標準。BHD綜合征患者最常見的皮疹表現(xiàn)為纖維毛囊瘤,、毛盤瘤,，多發(fā)生在面部和頸部。與美國和歐洲報道的白種人相比,，中國和日本BHD綜合征患者的皮膚和腎臟的病變并不常見[14-16],。TSC是一種多器官累及的遺傳性疾病，其他主要表現(xiàn)包括癲癇,、室管膜下巨細胞星形細胞瘤和視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤,。結(jié)締組織疾病也可導(dǎo)致DCLD，原發(fā)性干燥綜合征最常見,。如果診斷為干燥綜合征,，建議進一步評估其病理基礎(chǔ)，其相關(guān)DCLD有幾種不同的病理類型,，包括淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）,、非特異性間質(zhì)性肺炎,、輕鏈沉積病、淀粉樣變性,、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、濾泡性細支氣管炎,，許多類型診斷需要病理證據(jù)（圖5）,。PLCH可局限于肺部或全身性疾病。肺外癥狀包括尿崩癥和骨質(zhì)病變,。DCLD部分疾病有特殊的肺部及肺外癥狀,，可就此提供蛛絲馬跡，以達到明確的診斷（表3）,。
圖4 結(jié)節(jié)性硬化癥皮膚表現(xiàn),，面部血管纖維瘤（A）、鯊革斑（B）,、色素脫失斑（C）,、指（趾）甲纖維瘤（D）
圖5 干燥綜合征患者合并輕鏈沉積病，肺彌漫性囊性病變（A）,，囊性擴張的細支氣管和嗜酸性的輕鏈物質(zhì)的蘇木精-伊紅染色（B） 表3 篩選DCLD可能的病因 在DCLD中,，吸煙與PLCH強相關(guān)，如果一個病人診斷PLCH,，沒有吸煙史,，則需要考慮被動吸煙可能。PLCH分為局限型（肺）和全身型,，后者與吸煙關(guān)系不大,。吸煙不是LAM和BHD綜合征的危險因素。 散發(fā)性LAM不是遺傳性疾病,，TSC和BHD綜合征是遺傳性疾病,。家族史需要詳細詢問及觀察，包括氣胸,、肺囊腫,、呼吸系統(tǒng)疾病、TSC,。當患者不符合LAM診斷時,，氣胸家族史則高度提示BHD綜合征，其他相關(guān)的遺傳性疾病還有馬凡綜合征（圖6）,。表4列出DCLD中遺傳性疾病,，這些疾病需要檢測遺傳基因。 
圖6一名57歲男性馬凡綜合征患者,，HRCT表現(xiàn)為彌漫性肺囊腫,、細支氣管擴張,、磨玻璃影和結(jié)節(jié)。 
HRCT上肺部囊性病變的大小,、形狀,、分布以及臨床表現(xiàn)有助于明確診斷。在LAM,、BHD和PLCH的典型病例中,，根據(jù)臨床和影像學(xué)特點做出診斷并不困難。LAM典型的HRCT表現(xiàn)為直徑2 ~ 5mm的薄壁囊腔,，大小均勻,，雙肺彌漫性分布，數(shù)量不等,。結(jié)節(jié)在散發(fā)性LAM中少見,，但在TSC相關(guān)的LAM中常見[25]，肺粟粒狀結(jié)節(jié)在LAM中罕見,。典型的PLCH的肺囊分布于上,、中肺野，肋膈角少見,，囊腫直徑一般2mm ~2cm,，形態(tài)怪異，若合并多結(jié)節(jié),，需高度警惕PLCH（圖7）,。BHD綜合征的肺囊性病變多分布在下肺，靠近胸膜下和縱隔旁的區(qū)域,，大小不同,，囊腫可能很小且少，甚至不明顯,。對于大而不規(guī)則的胸膜下肺囊性改變,，需考慮BHD綜合征（圖8）。LIP的肺囊性病變隨機分布在肺的間質(zhì)組織中,，通常發(fā)生于干燥綜合征或獲得性免疫缺陷綜合征患者[17],，囊腫的大小通常比LAM大，且沿血管分布,。淀粉樣變性（圖9）和輕鏈沉積病（圖5）的HRCT表現(xiàn)彌漫性,、隨機分布的肺囊腫，常伴有結(jié)節(jié),。擴大的實變區(qū)域提示黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤[20],。某些類型的肺轉(zhuǎn)移性腫瘤可表現(xiàn)為多種囊性病變（圖10），肺部感染表現(xiàn)為肺囊腫通常是急性病程。
圖7 肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥（PLCH）,。28歲男性,，吸煙史，診斷PLCH,。HRCT可見彌漫的薄壁肺囊腫,、微結(jié)節(jié)和磨玻璃影（A）。多個肺囊腫,，部分肺泡上皮細胞排列--蘇木精-伊紅染色（B）,。聚集的朗格漢斯細胞（B、C）,。CD1a陽性的朗格漢斯細胞（C）。
圖8 一名55歲男性,，4次氣胸史,，基因檢測診斷為BHD綜合征?；颊哂?span>25年吸煙史,，母親有肺大皰，四個兄弟姐妹中有三個都有氣胸病史,。
圖9 一名32歲的女性,，CT可見肺彌漫性囊性病變。通過喉咽部活檢診斷淀粉樣變性,。
圖10 尿路上皮細胞癌轉(zhuǎn)移至肺部表現(xiàn)為肺囊腫,。一名51歲男子有泌尿道上皮細胞癌史伴多發(fā)肺囊腫（A），肺組織（蘇木精-伊紅染色）證實為轉(zhuǎn)移性泌尿道上皮細胞癌（B）,。
圖11 經(jīng)氣管鏡肺活檢明確LAM診斷,，HRCT可見多發(fā)肺囊性病變（A，箭頭）,。LAM肺組織活檢：平滑肌樣細胞增殖（B）,、平滑肌肌動蛋白（SMA）（C）、HMB45（D）,、雌激素受體（E）和孕酮受體（F）陽性,。 當懷疑LAM時，血管內(nèi)皮生長因子-D（VEGF-D）是診斷LAM具有敏感性和特異性的指標,。VEGF-D水平與疾病嚴重程度,、淋巴管病變程度、西羅莫司治療反應(yīng)相關(guān)[27,28,30-32],。不考慮LAM的患者,，完善抗核抗體，包括抗SSA和抗SSB來篩查SS。完善血液和尿液的輕鏈免疫球蛋白來篩查淀粉樣變性和輕鏈沉積病,。建議檢查TSC1/TSC2和FLCN基因是否存在突變,，分別用于診斷TSC和BHD綜合征。其他罕見的遺傳疾病及其相關(guān)基因見表4,。全外顯子測序也應(yīng)用于未知原因的DCLD的診斷,。肺功能檢查用于評估疾病的嚴重程度而非診斷。對于LAM患者,，常見有阻塞性或混合性肺通氣功能障礙,，大約1/3的LAM患者的肺功能正常[7]。氣管鏡是一種相對無創(chuàng)的獲取肺組織的方法,。經(jīng)氣管鏡肺活檢（TBLB）可用于診斷彌漫性實質(zhì)性肺疾病,，但不常用于DCLD。TBLB對LAM的確診率較高（~60%）[46],，診斷PLCH的成功率約為15 ~ 40%[24],。一般來說，VEGF-D檢測可以使大多數(shù)LAM患者不需要病理診斷就能確診,，然而,，組織活檢和組織病理結(jié)果將有助于識別潛在的分子標記物，并在未來開展針對性治療,。支氣管肺泡灌洗液細胞學(xué)檢查可能有助于診斷PLCH和LAM,，如果支氣管肺泡灌洗液中CD1a陽性細胞>3%，則高度提示PLCH,。據(jù)報道,，支氣管肺泡灌洗液中也可發(fā)現(xiàn)LAM細胞[47]。建議將胸腔鏡手術(shù)（VATS）作為診斷DCLD的金標準,，特別是對于表現(xiàn)不典型或原因不明的DCLD患者,。VATS的優(yōu)點是可以獲取足夠的組織進行診斷，但仍部分患者在VATS后仍未確診,。
圖12
|
