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“O+診療檔案室”是良醫(yī)匯腫瘤資訊聯(lián)手百時(shí)美施貴寶（BMS）推出的一個(gè)專(zhuān)注免疫治療的學(xué)習(xí)交流平臺(tái)和病例檔案庫(kù)，精編國(guó)內(nèi)外免疫治療經(jīng)典病例,，面向全國(guó)腫瘤醫(yī)師,，匯聚世界名醫(yī)講解點(diǎn)評(píng)，旨在幫助中國(guó)醫(yī)生更全面的了解免疫治療藥物的臨床使用,。 病史簡(jiǎn)介： 1. 59歲,，男性患者，吸煙40包年,，PS=1分,； 2. 因“咳嗽1月”就診,； 3. 初診為左肺腺癌cT4N2M0 ⅢB期,； 4. 基線基因檢測(cè)提示驅(qū)動(dòng)基因陰性,。NGS檢測(cè)提示BRCA1 可變剪切突變（21.31%），NRAS錯(cuò)義突變（13.12%）,，未計(jì)算TMB,；標(biāo)本不夠行PD-L1表達(dá)的檢測(cè)。 診療經(jīng)過(guò)（一）： 患者首診為ⅢB期,，無(wú)手術(shù)指證,，無(wú)常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變。請(qǐng)放療科會(huì)診,，建議行2周期化療后,，評(píng)估能否行同步放化療。故患者開(kāi)始培美曲塞+順鉑治療,，2周期后行療效評(píng)估,，療效評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展（PD）（圖1）。  問(wèn)題1. 對(duì)于該ⅢB期肺腺癌患者,，化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展下一步建議治療方案,？ A. 同步放化療后序貫免疫治療 B. 放療 C. 免疫治療 D. 同步放化療 下滑查閱答案 證據(jù)：最優(yōu)選項(xiàng)C。 對(duì)于ⅢB期的肺腺癌患者,，無(wú)常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變,，化療2周期后出現(xiàn)肺部病灶增大，考慮疾病進(jìn)展,。該患者疾病分期仍然為ⅢB期,，因此仍然可以考慮根治性同步放化療或同步放化療后序貫免疫維持治療，但是考慮目前肺部病灶較大很難進(jìn)行放療,，因此不考慮再行同步放化療,。其次，該患者雖然屬于局部晚期患者,，但是可以參照晚期的治療模式,。即一線化療后疾病進(jìn)展，應(yīng)該考慮二線治療,。目前納武利尤單抗已經(jīng)獲批在中國(guó)上市用于NSCLC的二線治療,，并且患者一線為“培美曲塞+順鉑”化療方案但療效評(píng)價(jià)進(jìn)展，因此二線不再建議化療,。綜上所述,，對(duì)于該ⅢB期肺腺癌患者，一線化療失敗后,，二線建議行免疫治療,。 診療經(jīng)過(guò)（二）： 經(jīng)充分和患者家屬溝通后，患者開(kāi)始二線納武利尤單抗（nivolumab，240mg）免疫治療,。 問(wèn)題2.如果患者接下來(lái)采用納武利尤單抗免治療,，是否需要PD-L1表達(dá)的檢測(cè)？ A. 需要 B. 不需要 C. 檢測(cè)或者不檢測(cè)均可 下滑查閱答案 證據(jù)：最優(yōu)選項(xiàng)B,。 基于以中國(guó)人群為主的CheckMate 078研究,，納武利尤單抗獲批在中國(guó)上市用于非小細(xì)胞肺癌的二線治療，并且患者不需要行PD-L1表達(dá)的檢測(cè),。因?yàn)镃heckMate 078研究結(jié)果證實(shí)無(wú)論P(yáng)D-L1是否表達(dá),，患者均可以從納武利尤單抗單藥中獲益。  圖2 納武利尤單抗治療2周期后療效評(píng)價(jià)為PR 但免疫治療期間,，患者出現(xiàn)右肺間質(zhì)性肺炎（圖3）,。患者免疫治療期間未采用其他的治療方式,，因此考慮為免疫相關(guān)性間質(zhì)性肺炎可能性大,。  圖3 患者2周期納武利尤單抗免疫治療期間出現(xiàn)右肺間質(zhì)肺炎 問(wèn)題3. 以下關(guān)于免疫相關(guān)間質(zhì)性肺炎，說(shuō)法正確的是,？ A. 免疫相關(guān)間質(zhì)性肺炎2級(jí)及以上時(shí),，患者才需要暫停免疫治療藥物 B. 免疫相關(guān)間質(zhì)性肺炎1級(jí)時(shí)，患者可無(wú)明顯間質(zhì)性肺炎相關(guān)癥狀,，通常首先是影像學(xué)觀察到 C. 免疫相關(guān)間質(zhì)性肺炎3級(jí)時(shí),，病灶可局限于一個(gè)肺葉或＜25%的肺實(shí)質(zhì)受累 D. 出現(xiàn)免疫相關(guān)間質(zhì)性肺炎時(shí)需要采用增強(qiáng)CT評(píng)估患者肺部狀況 下滑查閱答案 證據(jù)：最優(yōu)選項(xiàng)B、D,。 NCCN,、ESMO、SITC,、CCO等免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件管理指南盡管在部分細(xì)節(jié)上存在一定的差異,，但是對(duì)于間質(zhì)性肺炎均首先建議停用免疫治療藥物。1級(jí)免疫相關(guān)性肺炎,，患者可無(wú)任何間質(zhì)性肺炎表現(xiàn),，僅僅為影像學(xué)觀察到，并且病灶局限于一個(gè)肺葉或＜25%的肺實(shí)質(zhì)受累,。由于免疫間質(zhì)性肺炎的病變?cè)诜蔚拈g質(zhì)部分,，另外，增強(qiáng)CT可以排除其他病因,，因此無(wú)增強(qiáng)CT禁忌的間質(zhì)性肺炎患者行增強(qiáng)CT隨訪肺部情況變化,。 停用納武利尤單抗免疫治療，予以甲強(qiáng)龍200mg激素沖擊治療,，1周后復(fù)查,，間質(zhì)性肺炎好轉(zhuǎn)（圖4），腫瘤繼續(xù)縮小，療效評(píng)價(jià)維持PR,。  圖4 予以甲強(qiáng)龍治療后,，CT復(fù)查影像提示間質(zhì)性肺炎有所好轉(zhuǎn) 間質(zhì)性肺炎逐漸好轉(zhuǎn)后，繼續(xù)予以甲強(qiáng)龍減量治療,，后復(fù)查間質(zhì)性肺炎逐漸好轉(zhuǎn),，靶病灶繼續(xù)縮小,，療效評(píng)價(jià)PR(縮小45.8%)（圖5）,，納武利尤單抗仍暫停使用中。  圖5 納武利尤單抗免疫治療肺部病灶基線情況和納武利尤單抗治療2周期后肺部病灶情況對(duì)比 問(wèn)題4.免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件（irAEs）的出現(xiàn)和患者療效及預(yù)后的關(guān)系是,？ A. 無(wú)關(guān)系 B. 呈正相關(guān)關(guān)系,，出現(xiàn)irAE患者免疫治療的療效可能優(yōu)于未出現(xiàn)患者 C. 呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，出現(xiàn)irAE患者免疫治療的療效可能劣于未出現(xiàn)患者 D. 可能有關(guān)系,，但是存在一定的爭(zhēng)議 下滑查閱答案 證據(jù)：最優(yōu)選項(xiàng)D,。 irAEs的發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚，但是其臨床意義已經(jīng)被注意到,。在非小細(xì)胞肺癌患者中,，回顧性研究表明，出現(xiàn)irAEs的患者療效優(yōu)于沒(méi)有出現(xiàn)irAEs的患者,。Teraoka等人進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究探究納武利尤單抗irAE和有效性之間關(guān)系,，其結(jié)果于2017年發(fā)表在Journal of Thoracic Oncology雜志上。結(jié)果證明：與非irAE患者相比,，出現(xiàn)irAE患者的客觀緩解率（objective resse rate,，ORR）更高，PFS更長(zhǎng)（ORR：37％對(duì)17％,，PFS：6.4個(gè)月對(duì)1.5個(gè)月）,。2018年，來(lái)自日本和歌山醫(yī)科大學(xué)第三內(nèi)科Nobuyuki Yamamoto教授及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性,、單臂,、觀察性隊(duì)列研究，其結(jié)果在Lung Cancer雜志上發(fā)表,。該研究入組的患者的平均年齡為68.5（49~86歲）歲,，均為年齡較大的肺癌患者。結(jié)果顯示,，出現(xiàn)irAEs患者的客觀緩解率為63.6%,，而非irAEs患者的客觀緩解率為7.4%。irAEs患者的平均無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間尚未達(dá)到（超過(guò)了91天）,，而非irAEs患者的平均無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為49天,。也就是從無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間這個(gè)維度評(píng)估，出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的患者明顯好于沒(méi)有出現(xiàn)irAEs的患者。該前瞻性以及大量的回顧性研究證實(shí)了irAE和患者療效之間存在著正相關(guān)關(guān)系,，即出現(xiàn)irAE患者免疫治療的療效優(yōu)于未出現(xiàn)患者,，但是部分學(xué)者認(rèn)為出現(xiàn)可能存在患者選擇偏倚。2018年ESMO上面發(fā)表的一篇納入600多例患者來(lái)驗(yàn)證療效和irAE相關(guān)性的poster（PD1141）,，研究使用了landmark method校正可能存在的幸存者病例,，使用12周作為landmark，分析結(jié)果顯示發(fā)生irAE和沒(méi)有發(fā)生irAE的病人的PFS和OS相似,。因此研究者認(rèn)為irAE作為緩解預(yù)測(cè)指標(biāo)指導(dǎo)治療決策的臨床效能較低,。但是2019年發(fā)表在J Cancer Res Clin Oncol雜志上一篇來(lái)自意大利多中心回顧性研究同樣使用了landmark method，并將12周和6周分別作為landmarker,，結(jié)果顯示出現(xiàn)irAE患者的PFS（5.7個(gè)月vs 2.0個(gè)月,，HR:0.41 ，95% CI 0.3~0.57, P<?0.0001）和OS（7.8 個(gè)月vs 4.0個(gè)月,，HR:0.33,，95% CI 0.23~0.47, P<?0.0001）顯著優(yōu)于未出現(xiàn)irAE的患者，并且出現(xiàn)2級(jí)irAE患者的PFS和OS顯著優(yōu)于1級(jí)irAE的患者,。值得注意的是,，大部分研究均為回顧性研究，因此irAE和療效的關(guān)系依舊是不明確,，存在爭(zhēng)議的,，還有待更高級(jí)別證據(jù)的進(jìn)一步證實(shí)。 間質(zhì)性肺炎治療1.5月后,，即甲強(qiáng)龍減藥期間,，患者再發(fā)氣促、胸悶,、咳嗽,。血?dú)馓崾綢型呼吸衰竭。復(fù)查CT提示間質(zhì)性肺炎再發(fā)合并肺部感染,，予甲強(qiáng)龍208mg qd,，聯(lián)合抗感染治療。治療1周后復(fù)查CT提示雙肺滲出較前增加（圖6）,，癥狀加重,。  圖6 甲強(qiáng)龍減藥期間間質(zhì)性肺炎加重（左），甲強(qiáng)龍?jiān)贈(zèng)_擊治療1周間質(zhì)性肺炎進(jìn)一步加重（右） 予激素逐漸減量后停用,，加用環(huán)磷酰胺針200mg qod,，同時(shí)升級(jí)抗感染治療（亞胺培南/西司他丁鈉針+伏立康唑+復(fù)方磺胺甲噁唑片 +萬(wàn)古霉素針）。環(huán)磷酰胺治療共用7次后,，復(fù)查CT示雙肺滲出較前吸收改善,。每2月復(fù)查CT示肺部病灶維持PR,，未見(jiàn)間質(zhì)性肺炎改變（圖7）。截止末次隨訪,，未見(jiàn)疾病進(jìn)展,，療效維持PR，PFS超過(guò)18個(gè)月,。  圖7環(huán)磷酰胺治療7次后,，患者肺部滲出明顯改善（左側(cè)），后每2月復(fù)查CT示肺部病灶維持PR,，未見(jiàn)間質(zhì)性肺炎改變,。右側(cè)為患者2019年3月最近復(fù)發(fā)影像 問(wèn)題5. 基于中國(guó)人群為主的CheckMate 078研究，納武利尤單抗二線免疫治療NSCLC患者的PFS和OS的數(shù)據(jù)如何,？ A. 2.8個(gè)月和12.0個(gè)月 B. 3.2個(gè)月和9.6個(gè)月 C. 2.8個(gè)月和12.2個(gè)月 D. 3.2個(gè)月和12.2個(gè)月 下滑查閱答案 證據(jù)：最優(yōu)選項(xiàng)A,。 與國(guó)際多中心CheckMate 017和057研究設(shè)計(jì)相似,，CheckMate 078是一項(xiàng)吳一龍教授牽頭的,，以中國(guó)人群為主的多國(guó)、隨機(jī)Ⅲ期研究,，對(duì)比納武利尤單抗與多西他賽用于含鉑雙藥化療進(jìn)展后的ⅢB/Ⅳ期EGFR和ALK陰性的NSCLC患者中的療效和安全性,。結(jié)果顯示納武利尤單抗對(duì)比多西他賽，顯示出顯著的生存獲益,，中位隨訪時(shí)間為8.8個(gè)月,，兩組的中位PFS均為2.8個(gè)月，PFS曲線在3個(gè)月后開(kāi)始分離,，納武利尤單抗使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低23%（HR：0.77,；95% CI：0.62, 0.95；P=0.0147）,。兩組的中位OS分別為12.0（(10.4～14.0)）和9.6 (7.6～11.2)個(gè)月 (97.7% CI: 0.68 (0.52～0.90); P= 0.0006),，降低32%的死亡風(fēng)險(xiǎn)?；谠摻Y(jié)果,，納武利尤單抗獲批在中國(guó)上市用于NSCLC患者的二線治療。 專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)： 來(lái)自廣東省人民醫(yī)院廣東省肺癌研究所的涂海燕教授對(duì)該病例進(jìn)行了精彩點(diǎn)評(píng)： 涂海燕教授認(rèn)為該案例最突出的特點(diǎn)是：第一,，ⅢB期肺腺癌患者一線含鉑方案化療無(wú)效,，二線使用納武利尤單抗治療后PFS超過(guò)18個(gè)月；第二,，這名患者經(jīng)歷了4級(jí)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（間質(zhì)性肺炎）,，初始激素治療有效，但間質(zhì)性肺炎反復(fù)后激素治療無(wú)效,，而后續(xù)環(huán)磷酰胺以及抗感染治療效果明顯,。  多項(xiàng)研究表明,，相對(duì)于傳統(tǒng)的單純的放化療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合治療能帶給患者更大的生存獲益,。CheckMate 003/063/017/057 匯總分析提示所有接受納武利尤單抗治療的患者4年OS率為14% ,，PD-L1表達(dá)<1% 和≥ 1%患者的4年OS率分別為11%和19%，而納武利尤單抗治療后完全緩解（CR）和部分緩解（PR）患者的4年OS率達(dá)到58%（Presented at the AACR; March 29–April 3, 2019; Atlanta, GA, USA. Abstract CT195）,。該患者二線使用納武利尤單抗后PFS目前已經(jīng)超過(guò)18個(gè)月,，并且持續(xù)隨訪未見(jiàn)疾病進(jìn)展，獲益仍在持續(xù)中,，因此,，預(yù)期該患者將會(huì)有比較長(zhǎng)的OS。 無(wú)論臨床試驗(yàn)還是臨床實(shí)踐,，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)事件不可避免,。就免疫檢查點(diǎn)抑制劑而言，任何級(jí)別的免疫相關(guān)的不良事件發(fā)生率大約30%,，3級(jí)或以上的不良事件可達(dá)10%,，所有級(jí)別和大于等于3級(jí)肺炎發(fā)生率大分別為4.1%和1.8%，免疫聯(lián)合治療的發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高,。肺炎之所以受到特別的關(guān)注主要是因?yàn)槎喾N原因可以導(dǎo)致肺炎,，包括抗腫瘤治療的藥物、放療,、感染甚至是肺癌本身,，不同的原因相應(yīng)的治療策略有所不同。目前,，免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生機(jī)制尚不十分明確,，但是激素通常是首選治療藥物。對(duì)于難治性的患者,，借鑒間質(zhì)性肺炎的處理方法使用環(huán)磷酰胺,，可使患者的肺功能迅速逆轉(zhuǎn)。 就該例患者而言,，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)性肺炎,，但是同時(shí)又有很長(zhǎng)的PFS，很容易想到免疫相關(guān)的不良事件是否能夠預(yù)測(cè)免疫治療的療效,，但是這仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題,，使用免疫治療時(shí)間越長(zhǎng)，理論上發(fā)生免疫相關(guān)不良事件的機(jī)率越大,，而那些一開(kāi)始使用就出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者死亡的患者通常少有機(jī)會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng),，因?yàn)橛^察irAE和評(píng)估療效通常需要一段時(shí)間，因此不可避免會(huì)存在選擇性偏倚,。至少,，不一定要經(jīng)歷不良事件才能從免疫治療中獲益,。某些免疫相關(guān)的不良事件如白癜風(fēng)可能比其它的不良事件與療效更有相關(guān)性，這可能與白癜風(fēng)直接與抗原特異性免疫相關(guān)有關(guān),。因此,，免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件和療效的關(guān)系還有待高級(jí)別證據(jù)的進(jìn)一步證實(shí)。 參考文獻(xiàn) 1.Teraoka S,Fujimoto D,Morimoto T,et al.Early immune-related adverse events and association with outcome in advanced non-small cell lung cancer patients treated with nivolumab: a prospective cohort study[J].J Thorac Oncol,12(2017)1798–1805. 2.Sato K,Akamatsu H,Murakami E,et al.Correlation between immune-related adverse events and efficacy in non- small cell lung cancer treated with nivolumab[J].Lung Cancer,115(2018)71–74. http://nc./show.do?q=29290265&my=1551970707496 3.Khunger M,Rakshit S,Pasupuleti V,et al.Incidence of Pneumonitis With Use of Programmed Death 1 and Programmed Death-Ligand 1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer:A Systematic Review and Meta-Analysis of Trials[J].Chest,152:271-281. 4.Postow MA,Sidlow R,Hellmann MD.Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade[J].N Engl J Med,378:158-168. 5.Kfoury M,Voisin AL,Najean M,et al.Association between immune-relatedadverse events and efficacy in patients treated with anti-PD-(L)1[EB/OL].Ann Oncol,2018;29(suppl_8):mdy288–014. 6.Ricciuti B,Genova C,De Giglio A,et al.Impact of immune-related adverse events on survival in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with nivolumab:long-term outcomes from a multi-institutional analysis[J].Journal of cancer research and clinical oncology,2019,145:479-85. |
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