隨著今年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的塵埃落定，以PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑為代表的免疫靶向治療再次成為了大眾矚目的熱點(diǎn),。而早在幾年前,， PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的出現(xiàn)帶來了多種腫瘤治療中的神奇療效，使其就成為了惡性腫瘤患者新的曙光,。

與化療相比,，其高效低毒的特性，可以讓腫瘤患者在遠(yuǎn)離化療之苦的同時(shí)治療腫瘤,。但所謂是藥三分毒,，在前期的治療嘗試中,，醫(yī)生們也發(fā)現(xiàn)在少部分患者中，使用免疫靶向治療會(huì)帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng),，嚴(yán)重時(shí)可能危及生命,。

那么,，為什么免疫靶向治療在大部分患者安全治療的同時(shí)會(huì)帶來少部分患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)呢,？究竟免疫靶向治療會(huì)帶來那些嚴(yán)重不良反應(yīng)呢？PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑所引起的不良反應(yīng)又是否是一致的,？帶著這些問題,，我們來一起探索免疫靶向治療的治療安全性研究進(jìn)展。

作用靶點(diǎn)不同,， 不良反應(yīng)大不同

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),，PD-1/PD-L1通路可以使殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞—T細(xì)胞失活，因此PD-1/PD-L1通路的異常激活是腫瘤細(xì)胞逃脫人體正常免疫系統(tǒng)殺傷的重要通路,。

免疫靶向治療的機(jī)理就是通過關(guān)閉被腫瘤細(xì)胞異常激活的PD-1/PD-L1通路,，讓T細(xì)胞重新激活并殺死腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的,。但PD-1/PD-L1通路并不是一無是處的,，它可以充分調(diào)節(jié)人體的免疫系統(tǒng)，預(yù)防因免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤激活而導(dǎo)致的對人體自身組織的殺傷作用,。

前期研究發(fā)現(xiàn),，PD-1在T細(xì)胞兩個(gè)學(xué)習(xí)不攻擊機(jī)體自身健康細(xì)胞的階段至關(guān)重要。第一個(gè)階段是T細(xì)胞在免疫器官胸腺中制造的時(shí)候,，第二個(gè)階段發(fā)生在它們遷移至全身各個(gè)靶器官的時(shí)候,，必須經(jīng)歷外周耐受的階段，只有這兩個(gè)階段順利調(diào)節(jié),，免疫系統(tǒng)才能做到只殺敵人,，不傷友軍。而針對PD-1/PD-L1通路的免疫靶向藥物關(guān)閉了這一通路,，從而引發(fā)了全身性的免疫攻擊,，帶來了災(zāi)難性的不良反應(yīng)。

由于PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的靶點(diǎn)不同,，因此,，對于這一通路的關(guān)閉機(jī)制也不同。由于PD-1抑制劑直接作用與人體T細(xì)胞上的PD-1,，使得T細(xì)胞重新獲得活力的同時(shí)也失去了調(diào)節(jié)其作用的開關(guān),，從而在機(jī)理上更容易引起相關(guān)的自身免疫反應(yīng)。而PD-L1抑制劑由于并不作用于人體T細(xì)胞，而作用于腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1,，因而更具針對性,，在機(jī)理上也更不容易引起T細(xì)胞對正常組織的損傷。

▲圖：PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑阻斷的不同的靶點(diǎn)

治療數(shù)據(jù)不斷更新,， 不良反應(yīng)大起底

目前，免疫治療引起的免疫相關(guān)不良反應(yīng)聚集在五個(gè)方面：皮疹,，結(jié)腸炎,，肝功能損傷，甲狀腺功能減退和間質(zhì)性肺炎,。由于間質(zhì)性肺炎起病較急,，并且容易引發(fā)致命的呼吸功能衰竭，被認(rèn)為是免疫治療不良反應(yīng)中的最大殺招,。

隨著免疫治療的不斷開展,，關(guān)于PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)也不斷刷新，從而使使用相應(yīng)藥物的醫(yī)生對其有更深入的了解,。一項(xiàng)收錄了多項(xiàng)免疫治療研究數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn),， PD-1抑制劑帶來的各類免疫相關(guān)的不良反應(yīng)概率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過PD-L1抑制劑，分別為26.8%和6.1%,。

另一項(xiàng)分析也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果,，PD-1抑制劑在各項(xiàng)免疫不良反應(yīng)均超過PD-L1抑制劑的基礎(chǔ)上，兩者之間引起間質(zhì)性肺炎的概率差別更大（PD-1抑制劑比PD-L1抑制劑：4%比2%）,。

此外,，一項(xiàng)單純對照兩者之間引起間質(zhì)性肺炎差別的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑比PD-L1抑制劑不但在引起間質(zhì)性肺炎的總體概率存在差別（3.6%比1.3%）,，更在引起嚴(yán)重的致死性的間質(zhì)性肺炎上存在差距（PD-1抑制劑比PD-L1抑制劑：1.1%比0.4%）。

因此,，從上面目前的研究數(shù)據(jù)和臨床實(shí)踐上來看,，目前，PD-L1抑制劑在安全性上,，確實(shí)要更勝一籌,。

更安全的新型PD-L1抑制劑 — 達(dá)武單抗（Imfinzi）

達(dá)武單抗是由阿斯利康公司最新研發(fā)上市的PD-L1抑制劑，由于其突破性地在多個(gè)瘤種特別是小分子口服靶向治療敏感的非小細(xì)胞肺癌和不可手術(shù)的III期非小細(xì)胞肺癌治療中卓越療效而被更多腫瘤治療專家和患者熟知,。同樣,，從目前其所進(jìn)行研究的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)上來看，達(dá)武單抗（Imfinzi）也是更安全的選擇,。

在其他PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，肺癌是免疫靶向治療中最容易出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎特別是致死性間質(zhì)性肺炎的瘤種。而這其中,，對于小分子口服靶向治療敏感的患者更容易在免疫靶向治療的過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎,。因而，許多腫瘤治療專家認(rèn)為小分子口服靶向治療敏感的患者是免疫靶向治療的禁忌,。

但在一項(xiàng)達(dá)武單抗治療小分子口服靶向治療敏感的非小細(xì)胞肺癌患者的研究中,，治療在獲得上佳療效的同時(shí)，并沒有向其他同類藥物一樣帶來嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎,。在所有接受治療的患者中,，僅有2%的患者出現(xiàn)了并不嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎。總體的常見免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率也較低,，并且都是輕度的不良反應(yīng)如輕度皮疹及甲狀腺功能低減等等,，在其他免疫靶向治療中常見的結(jié)腸炎及肝功能損傷，都沒有達(dá)武單抗的治療中出現(xiàn),。

在另一項(xiàng)達(dá)武單抗治療III期非小細(xì)胞肺癌的研究中,，也發(fā)現(xiàn)放化療結(jié)束后，在接受長達(dá)一年的達(dá)武單抗治療組中,，其發(fā)生間質(zhì)性肺炎和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率與不接受達(dá)武單抗治療相比并沒有明顯的增加,。其他針對膀胱癌等不同瘤種的研究也明確的達(dá)武單抗治療安全性。

從上述的各項(xiàng)長期的數(shù)據(jù)來看,，除了療效,，良好的安全性也同時(shí)是達(dá)武單抗為腫瘤患者帶來生存獲益的重要支柱。