肺纖維化是各種原因?qū)е碌囊苑闻輷p傷,、肺泡上皮過度修復(fù)、成纖維細(xì)胞增殖,、大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積,、肺組織結(jié)構(gòu)破壞為特征的間質(zhì)性肺臟改變?；颊呖捎胁煌潭鹊幕顒?dòng)后呼吸困難,、干咳，胸部CT影像可見不同程度肺網(wǎng)格影,，肺功能表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能降低,，是致使患者生活質(zhì)量下降、致殘的重要原因之一,。中老年發(fā)病,、病因不明、胸部影像和組織病理學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonitis,，UIP）的疾病稱之為特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,，IPF），年發(fā)病率為（13.4~202）/100 000[1,2],，隨年齡增長而增長,；結(jié)締組織病（connective tissue disease,，CTD）,、環(huán)境因素（如石棉肺和慢性過敏性肺炎）,、結(jié)節(jié)病均為常見的導(dǎo)致肺纖維化的原因，發(fā)病率則與IPF相當(dāng)[3],。肺炎,，尤其是重癥肺炎，也是導(dǎo)致肺纖維化的常見原因,。國際疾病分類9（ICD-9）編碼將其歸入炎癥后纖維化（postinflammatory pulmonary fibrosis,，PPF）， ICD-9編碼為515,。來自美國基于人群的研究（population based study）提示,，炎癥后纖維化的發(fā)生率較IPF高，是IPF的11倍[4],，或者至少與IPF相當(dāng)[5],。發(fā)表在2019年的一項(xiàng)基于人群的回顧性隊(duì)列研究，以局灶性纖維化性肺臟改變?yōu)楸憩F(xiàn)的PPE的發(fā)生率高達(dá)20.2%（362/1789）,，而IPF的發(fā)生率為4%（71/1789）[6],。

筆者分析了60余例新冠肺炎患者入院時(shí)和出院前的CT影像,，按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》標(biāo)準(zhǔn)[7],，普通型新冠肺炎患者PPF發(fā)生率高達(dá)70%，重癥肺炎患者出院時(shí)PPF為100%,；80%的患者出院時(shí)仍有活動(dòng)后氣短,，目前出院患者均在隨訪中。

急性期時(shí),，新冠肺炎多表現(xiàn)為多葉多段的磨玻璃影和斑片實(shí)變影,，部分病變類似于機(jī)化性肺炎（organizing pneumonia，OP）樣改變,；重癥患者可見彌漫的磨玻璃影,，尸體肺小標(biāo)本病理和尸檢病理均提示彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD）[8,9],。痊愈期可見網(wǎng)格影和牽拉性支氣管擴(kuò)張,，即肺纖維化改變，部分患者表現(xiàn)為UIP樣改變（圖1,，圖2）,；部分患者可見沿支氣管血管束分布的斑片實(shí)變影，胸膜不受累,，即非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）樣改變（圖3,，圖4）。若累及葉段多,，則對(duì)肺功能影響大,，是對(duì)患者進(jìn)一步康復(fù)的挑戰(zhàn),。

【圖1，2】1例62歲女性重癥新冠肺炎患者胸部CT,，起病時(shí)（圖1）可見雙下肺實(shí)變與滲出,；治療38 d后痊愈出院前（圖2）可見網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴(kuò)張及蜂窩樣改變,，病變雙下肺分布為主,，符合UIP樣改變

【圖3，4】1例48歲女性重癥新冠肺炎患者胸部CT,，起病時(shí)（圖3）可見斑片分布的磨玻璃影,，邊界清晰；治療20 d后痊愈出院前（圖4）可見磨玻璃影及牽拉性支氣管擴(kuò)張,，胸膜下未受累,，符合NSIP樣改變

新冠肺炎是一個(gè)全新的疾病，盡管疫情得到了控制,，但我們對(duì)其疾病行為還知之甚少,，尤其對(duì)于其炎癥后肺纖維化的病理生理轉(zhuǎn)歸更是缺乏經(jīng)驗(yàn)。新冠肺炎的PPF可否自愈,，還是會(huì)持續(xù)進(jìn)展,、肺功能持續(xù)下降,，這些問題只能通過出院后的隨訪來回答,。目前能借鑒的經(jīng)驗(yàn)，是嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）患者在出院后一年時(shí)仍存在一定的炎癥后肺纖維化和肺功能損失,，我們需未雨綢繆,，對(duì)新冠肺炎痊愈者加強(qiáng)隨訪，必要時(shí)對(duì)炎癥后肺纖維化盡早干預(yù),，也需要開展前瞻性的藥物研究,。距2003年的SARS疫情已經(jīng)過去了17年，學(xué)者們對(duì)肺纖維化的發(fā)病機(jī)制已經(jīng)有了更為深入的認(rèn)識(shí),，不同原因?qū)е碌姆卫w維化的藥物治療也已經(jīng)有了循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，抗纖維化藥物已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市并用于治療。凡事預(yù)則立,，能否使新冠肺炎后PPF的患者從現(xiàn)有的抗肺纖維化藥物中獲益,，正是我們需要探索的問題。

各種病毒感染導(dǎo)致的肺炎均會(huì)遺留炎癥后肺纖維化。在SARS-Cov（SARS冠狀病毒）導(dǎo)致的重癥SARS尸檢病理提示,，所有病例均有DAD,，有透明膜形成及肺泡內(nèi)出血,，并且可見肺纖維化，有肺泡間隔和間質(zhì)增厚,，成纖維細(xì)胞或成肌纖維細(xì)胞病灶的形成[10],。2004年一項(xiàng)對(duì)258例SARS痊愈出院后隨訪的臨床研究結(jié)果提示，出院時(shí)有53例合并DLCO異常,，其中51例動(dòng)態(tài)隨訪影像學(xué)和肺功能,，40例有肺部影像學(xué)（X線胸片或胸部CT）的肺纖維化改變，1個(gè)月復(fù)查肺功能時(shí)41例（80%）有DLCO的改善,，影像學(xué)好轉(zhuǎn)則為22例（55%）[11],。來自中國的其他中心的隊(duì)列研究結(jié)果則提示，SARS患者在出院5周后,，62%的患者胸部CT仍提示有肺纖維化[12],。2004年發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果提示，對(duì)19例SARS痊愈出院患者進(jìn)行1個(gè)月的隨訪,，隨訪時(shí)的胸部CT顯示有網(wǎng)格影即肺纖維化的患者占63.2%（12/19）,，且隨訪時(shí)的呼吸困難評(píng)分、限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙均較無肺纖維化的患者顯著[13],。2005年發(fā)表的一項(xiàng)樣本量更大,、隨訪時(shí)間更長的隊(duì)列研究結(jié)果提示，SARS患者痊愈出院時(shí)有27.3%（85/311）有肺臟彌散功能受損,，21.5%（67/311）有影像學(xué)上的肺纖維化,，其中有40例患者在長達(dá)1年的4次隨訪中，有20例患者（50%）仍有肺功能的異常[14],。

同為冠狀病毒家族,、引起MERS的MERS-Cov，導(dǎo)致肺臟感染后,，同樣會(huì)遺留肺纖維化,。2017年的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果提示，36例出院的MERS患者,，在出院后隨訪的230 d內(nèi)（中位隨訪時(shí)間43 d）,，33%（12/36）的X線胸片仍有肺纖維化，與無肺纖維化的MERS痊愈患者相比,，MERS導(dǎo)致的炎癥后肺纖維化患者有著更長的ICU住院天數(shù),，更高齡，以及更高的乳酸脫氫酶峰值（P<0.05）[15],。

肺炎的痊愈期可發(fā)生各種肺臟改變，其中感染后閉塞性支氣管炎[16],、感染后機(jī)化性肺炎[17]和炎癥后肺纖維化是主要表現(xiàn)形式,。感染后閉塞性細(xì)支氣管炎主要見于兒童,，感染后機(jī)化性肺炎多見于成人，對(duì)糖皮質(zhì)激素療效好,。糖皮質(zhì)激素被經(jīng)驗(yàn)性的用于炎癥后纖維化的治療,，但目前并無研究報(bào)道其有效性。由于糖皮質(zhì)激素的抗炎作用,，曾被用于治療SARS-Cov和MERS-Cov導(dǎo)致的重癥肺炎,，然而對(duì)接受激素治療的SARS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，盡管糖皮質(zhì)激素組年齡更輕,，合并基礎(chǔ)疾病少,，但不良預(yù)后更多，增加患者入住ICU的風(fēng)險(xiǎn),、病死率[18],。同為冠狀病毒感染的MERS，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不改善病死率,，并會(huì)延遲病毒核酸的清除[19],。因此，SARS-Cov和MERS-Cov導(dǎo)致的重癥病毒性肺炎急性期,，糖皮質(zhì)激素的使用是有爭議的,，而對(duì)于病毒性肺炎痊愈后的炎癥后肺纖維化，糖皮質(zhì)激素也未被推薦使用,，目前亦無其他藥物治療的循證醫(yī)學(xué)推薦,。

新冠肺炎的炎癥后肺纖維化,，能否借鑒現(xiàn)有的肺纖維化治療思路與經(jīng)驗(yàn),？在此簡略的回顧一些文獻(xiàn)與臨床研究結(jié)果。不同病因?qū)е碌姆卫w維化,，在病理生理機(jī)制上殊途同歸，都會(huì)有肺泡上皮的損傷與過度修復(fù),、肌成纖維細(xì)胞的活化,、膠原分泌與細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，以及TGF-β,、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）,、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等一系列相關(guān)的信號(hào)通路的活化參與,，在CT影像上表現(xiàn)為網(wǎng)格影,、肺功能檢查有限制性通氣功能障礙和彌散功能下降，這也是臨床試驗(yàn)研究開展的前提基礎(chǔ),。2017年發(fā)表的研究顯示,，以SARS-Cov感染小鼠的肺纖維化模型證實(shí)了表皮生長因子受體（EGFR）這一信號(hào)通路的參與[20],。

2013年的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分類，除了病理分類之外,，更以疾病行為對(duì)這一組疾病進(jìn)行了分類,，分為可逆、可逆但有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),、穩(wěn)定,、進(jìn)展但有可能穩(wěn)定、進(jìn)展且不可逆這5種[21],。病理分類固然重要,，但由于病理診斷并非易于獲得，以疾病行為（即肺纖維化是否進(jìn)展,、肺功能是否持續(xù)下降）作為判定病情和選擇藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)更為務(wù)實(shí),。作為治療IPF的藥物，吡非尼酮和尼達(dá)尼布分別于2013年12月和2018年12月在中國上市,。吡非尼酮是一類多效性的吡啶化合物,，具有抗炎、抗纖維化和抗氧化特性,。在動(dòng)物和體外實(shí)驗(yàn)中,，吡非尼酮能夠抑制重要的促纖維化和促炎細(xì)胞因子，抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積,；尼達(dá)尼布是一類多靶點(diǎn)的絡(luò)氨酸激酶抑制劑,，作用靶點(diǎn)包括肺纖維化形成過程中的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）,、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）相關(guān)的信號(hào)通路,，目前世界上獲批治療IPF的藥物僅有這兩種[22]。

然而,，IPF只是肺纖維化的病因之一,，其他原因引起的肺纖維化（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺纖維化、慢性過敏性肺炎,、纖維化型結(jié)節(jié)病,、未能分類的間質(zhì)性肺炎、藥物相關(guān)肺損害）同樣在疾病行為上與IPF有相似之處,，即病情隨時(shí)間進(jìn)展,，肺功能持續(xù)下降并致死、致殘[23],。針對(duì)臨床實(shí)踐的需求,，目前已經(jīng)開展的抗纖維化藥物治療非IPF的肺纖維化的臨床試驗(yàn)有uILD研究和INBIULD研究。「未能分類的間質(zhì)性肺炎（unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias）」這一疾病概念來自2013年的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分類,，特指經(jīng)過一系列影像學(xué)及病理學(xué)評(píng)估仍不能分類至其他類型的ILD的一組獨(dú)立疾病[22],。隊(duì)列研究結(jié)果提示，不能分類的間質(zhì)性肺炎占所有ILD的10%,，并且肺功能在診斷后會(huì)逐年下降,，生存率優(yōu)于IPF，但較其他的非IPF的ILD更差,，且FVC下降的速率越快,，患者生存率越差[24]。一項(xiàng)多中心,、雙盲,、隨機(jī)對(duì)照的2期臨床研究（uILD研究）結(jié)果提示，對(duì)于不能分類的間質(zhì)性肺炎,，使用吡非尼酮（2403 mg/d）治療24周,，較安慰劑能顯著延緩FVC的下降（-17.8 ml vs -113 ml，P=0.002）[25],。一項(xiàng)多中心,、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的3期臨床研究（INBUILD研究）結(jié)果則提示,，對(duì)于非IPF的進(jìn)展型肺纖維化（包括了慢性過敏性肺炎,、纖維化型NSIP、不能分類的間質(zhì)性肺炎,、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)ILD,、系統(tǒng)性硬化相關(guān)ILD、混合結(jié)締組織病相關(guān)ILD,、環(huán)境或藥物暴露相關(guān)ILD）,，尼達(dá)尼布（150 mg，2次/d）治療52周,，相比安慰劑組能顯著延緩FVC下降（-80.8 ml vs -187.8 ml,，P<0.002）。使用吡非尼酮（2403 mg/d）治療非IPF肺纖維化（包括膠原血管病相關(guān)肺纖維化,、纖維化型NSIP,、慢性過敏性肺炎、石棉肺）的隨機(jī),、雙盲、安慰劑對(duì)照,、平行的2期臨床（RELIEF研究）研究則正在進(jìn)行[26],。

對(duì)于新冠肺炎這一全新的疾病,，無論是急性期還是痊愈后的肺纖維化期,，治療上均無先例可循,，只能從類似疾病中尋找共同的基本的病理學(xué)規(guī)律，開展基礎(chǔ)與臨床研究,，最終使得患者獲益,。至今對(duì)于新冠肺炎的病理描述報(bào)道仍非常少，僅有來自尸體肺的小標(biāo)本病理和兩例尸檢病理提示了DAD的存在[8,9],，而這一病理特征也同樣見于SARS患者尸檢[10],，這說明不同的冠狀病毒在引起重癥肺炎時(shí)的病理有相同之處。因此,，SARS的炎癥后肺纖維化是否同樣會(huì)出現(xiàn)在新冠肺炎痊愈者中,，并導(dǎo)致其肺功能的持續(xù)損失，是我們不能掉以輕心的問題,，需在患者出院后給予嚴(yán)密隨訪?，F(xiàn)在家用便攜式肺功能儀已經(jīng)被廣泛用于支氣管哮喘的峰流速監(jiān)測(cè)，也可用其測(cè)量用力肺活量（FVC）,，在配合良好的患者,，F(xiàn)VC可靠且重復(fù)性高，已經(jīng)被用于肺纖維化患者的藥物臨床試驗(yàn),。我們已經(jīng)觀察到目前新冠肺炎患者痊愈時(shí)的炎癥后肺纖維化,，能否使用便攜式肺功能儀對(duì)患者的FVC進(jìn)行便捷有效的監(jiān)測(cè)，能否使用安全有效的藥物對(duì)炎癥后肺纖維化進(jìn)行治療,，期待隨訪研究給出答案,。呼吸專科和康復(fù)醫(yī)師應(yīng)聯(lián)合起來,，利用現(xiàn)有的醫(yī)療資源和技術(shù),，對(duì)新冠肺炎患者進(jìn)行全方位的照護(hù)。

* 參考文獻(xiàn)（略）