作者：朱女士

近年來(lái)，隨著免疫治療藥物進(jìn)入中國(guó),，我國(guó)肺癌領(lǐng)域的治療發(fā)生了翻天覆地的變化,，我們中國(guó)也正在逐步進(jìn)入腫瘤免疫治療的新時(shí)代。既往對(duì)于那些沒(méi)有特定驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌患者,，我們沒(méi)有特效的分子靶向藥物,，只能退而求其次的選擇化療來(lái)延長(zhǎng)患者的生命，但眾所周知,，化療的療效有限,，而且副作用較大，并不是肺癌患者的首選良藥,。腫瘤免疫治療,，是通過(guò)激活人體自身對(duì)抗腫瘤的免疫功能來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，其療效持久,，副作用小,，在很大程度上提高了肺癌患者的生存率，甚至有研究報(bào)道免疫治療使得晚期肺癌患者5年的生存率從化療時(shí)代的5%,， “連升三級(jí)”,，達(dá)到15%， 這無(wú)疑是肺癌治療領(lǐng)域中的里程碑式變化,。而當(dāng)下的中國(guó)也早已成為腫瘤免疫藥物研發(fā)最“火熱”的國(guó)家。

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌病例的80%,，并且大多數(shù)NSCLC患者在確診時(shí)已經(jīng)轉(zhuǎn)移,，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除。近年來(lái),，隨著免疫治療藥物,，例如PD-1抑制劑，在晚期NSCLC患者中的療效獲得廣泛認(rèn)可,，臨床也格外關(guān)注影響NSCLC患者免疫功能的相關(guān)危險(xiǎn)因素,。既往前瞻性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肺炎是一種潛在的威脅腫瘤患者生命的免疫相關(guān)不良事件，而間質(zhì)性肺炎（IP）是由炎癥和纖維化導(dǎo)致的肺實(shí)質(zhì)損傷,，研究證明間質(zhì)性肺炎,，尤其是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)可以在很大程度上影響患者的免疫功能，進(jìn)而影響NSCLC的發(fā)生與發(fā)展。流行病學(xué)資料顯示大約10%的非小細(xì)胞肺癌患者存在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP),，而這類(lèi)合并IIP的患者往往被大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)排除在外,。因此，NSCLC合并特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)的臨床治療方案正在積極探索中,。

Nivolumab,，商品名是Opdivo，中文名稱(chēng)又叫納武單抗,，是一種抗PD-1的單克隆抗體,，主要通過(guò)阻斷PD-1與其配體PDL-1/2的結(jié)合從而恢復(fù)T淋巴細(xì)胞功能，改善患者免疫能力進(jìn)而起到抗癌作用,。Nivolumab是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)的PD-1抑制劑藥物,，最早于2014年6月在日本獲得批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，隨后于2014年12月在美國(guó)獲得批準(zhǔn),，2015年3月又以創(chuàng)紀(jì)錄的速度在申報(bào)后四天內(nèi)得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療鉑化療后依然進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌,。

2017年美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）上，來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)的研究者Julie Brahmer報(bào)道了Nivolumab治療NSCLC的最新研究結(jié)果,，該研究結(jié)果顯示Nivolumab可以將進(jìn)展期NSCLC患者的5年總生存率由先前的4%提高至16%,。這一驚人的結(jié)果率先證實(shí)了PD-1靶向治療藥物在NSCLC患者中的顯著療效。此后,，大量的臨床研究也相繼證實(shí)了Nivolumab治療NSCLC患者的療效,。

雖然Nivolumab治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效已被證實(shí)，但Nivolumab對(duì)NSCLC合并特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者的療效如何呢,？既往針對(duì)Nivolumab的臨床研究沒(méi)有專(zhuān)門(mén)分析NSCLC合并特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的相關(guān)數(shù)據(jù),，而且合并肺炎的NSCLC患者通常被排除在臨床試驗(yàn)之外。因此,，關(guān)于Nivolumab治療NSCLC合并特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)的療效及安全性還有待進(jìn)一步探討,。近期，有研究報(bào)道了Nivolumab治療轉(zhuǎn)移性NSCLC合并特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)的臨床療效^[1],，下面我們來(lái)一起看看這項(xiàng)新研究的具體結(jié)果吧,。

本研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性,、單臂,、II期臨床試驗(yàn)。本研究納入不能手術(shù)的III或IV期非小細(xì)胞肺癌合并輕度IIPS的患者為主要研究對(duì)象,。輕度”IIP定義為患者的預(yù)計(jì)肺活量(%VC)≥80%,。在Nivolumab治療開(kāi)始后的12周內(nèi)，所有患者每4周進(jìn)行一次HRCT檢查[p1] （即高分辨率CT),。本研究的主要觀察終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS,，即Nivolumab治療開(kāi)始之日至疾病進(jìn)展之日的時(shí)間）,，總生存期（OS，即Nivolumab治療開(kāi)始之日至死亡之日的時(shí)間）,，完全緩解率(ORR,，包括所有完全緩解率和部分緩解率）等。

本研究共納入18例患者,，中位年齡為71.5歲,。本研究結(jié)果顯示完全緩解的NSCLC合并輕度IIPS的患者共有7例，完全緩解率（ORR)為39%,。這7例患者中有2例患者獲得完全緩解,，5例患者獲得部分緩解。

本研究結(jié)果顯示隨訪(fǎng)6個(gè)月后獲得無(wú)進(jìn)展生存的患者共有10例,，無(wú)進(jìn)展生存率為56%,。此外，患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為7.4個(gè)月(95%CI：1.8個(gè)月-16.8個(gè)月)(圖1),，中位總生存時(shí)間（OS）為15.6個(gè)月(95%CI：14.4個(gè)月-NR)（圖2）,。

圖1 Nivolumab治療NSCLC合并輕度IIPS的PFS為7.4個(gè)月

圖2 Nivolumab治療NSCLC合并輕度IIPS的OS為15.6個(gè)月

本研究納入的患者中沒(méi)有出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡病例，只有1例患者出現(xiàn)與藥物相關(guān)的3級(jí)神經(jīng)毒性,，該患者在使用皮質(zhì)類(lèi)固醇改善癥狀后停止Nivolumab治療,，2例患者因2級(jí)肺炎停止用藥，另1例患者可能存在尿路感染(圖3),。

圖3 Nivolumab治療NSCLC合并輕度IIPS的不良反應(yīng)較小

近年來(lái),，免疫治療給肺癌患者帶來(lái)了里程碑式的轉(zhuǎn)機(jī)，免疫治療藥物PD-1抑制劑在NSCLC患者中的療效也獲得了廣泛認(rèn)可,。Nivolumab,，作為全球第一個(gè)獲批的PD-1抑制劑，不僅可以顯著提高晚期NSCLC患者的5年總生存率,，還能有效地改善轉(zhuǎn)移性NSCLC合并特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者的臨床預(yù)后,。因此，間質(zhì)性肺炎NSCLC患者也能用免疫治療,。