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肉瘤樣肝癌（SHC）是一種罕見的惡性腫瘤,，占所有肝細(xì)胞癌（HCC）病例的2%-5%。SHC的特點(diǎn)是惡性程度高,，進(jìn)展迅速,，預(yù)后差。SHC患者的5年總生存率（OS）低于常規(guī)HCC患者（5.7% VS 30.1%）,。特異性的缺乏與SHC的臨床表現(xiàn)和病因有關(guān),。病理和免疫組化染色是診斷這種惡性腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn),。SCH的主要病理特征包括以下幾個(gè)方面：（1）腫瘤與肉瘤共存，且存在一定的遷移,；（2）免疫組化染色陽性上皮和間充質(zhì)腫瘤標(biāo)記物,。早期手術(shù)切除是根治性治療的首選，但術(shù)后易復(fù)發(fā),。目前對(duì)于復(fù)發(fā)性尚無有效的治療方法,，對(duì)于SHC的放療、化療,、靶向治療等治療方法的療效報(bào)道較少,。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）是近年來發(fā)展迅速的免疫治療方法，在治療多種實(shí)體癌癥如黑素瘤,、淋巴瘤和肺癌方面取得了重大突破,。然而，它們治療SHC的有效性還沒有得到充分的證明,。2020年10月15日,，《世界胃腸腫瘤雜志》報(bào)告了一例罕見的晚期肉瘤樣肝細(xì)胞癌（SHC），成功地用抗程序性細(xì)胞死亡1抗體治療,。這是首例用免疫療法成功治療晚期SHC的病例,。
一位54歲男性，因肝區(qū)不適10天就診,。既往有20多年的吸煙史,。現(xiàn)病史：肝臟4/8節(jié)有腫瘤，同時(shí)伴有乙型肝炎肝硬化,、門脈高壓和2型糖尿病,。
既往史：大約15年前，被診斷出患有乙型肝炎,，此后一直患有復(fù)發(fā)性厭食癥和黃疸,。五年前，開始接受恩替卡韋的治療,。在過去的9個(gè)月里,，出現(xiàn)了不明原因的體重減輕（大約10公斤）。體格檢查：未發(fā)現(xiàn)任何異常,，除了肝掌和蜘蛛痣,。實(shí)驗(yàn)室檢查：血漿腫瘤標(biāo)志物包括甲胎蛋白（AFP）水平和肝功能正常。影像學(xué)檢查：腹部超聲示實(shí)體瘤,，考慮HCC（38 mm×35 mm），占據(jù)肝臟4/8節(jié)段,。腹部動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI示肝臟4/5/8（45 mm×41 mm）節(jié)段病變,，伴多發(fā)衛(wèi)星結(jié)節(jié),。病變侵犯肝中靜脈，MRI也顯示肝硬化和門脈高壓,。正電子發(fā)射斷層-計(jì)算機(jī)斷層（PET-CT）未見肝外轉(zhuǎn)移,。
圖注：磁共振成像及組織學(xué)。A：MRI示肝節(jié)段腫瘤位置4/8,；B：腫瘤組織組織學(xué)(40×),。整個(gè)腫瘤呈魚樣改變，可見非典型細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤,。術(shù)前檢查后,，患者接受了4/5/8肝段切除術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果顯示SHC伴衛(wèi)星結(jié)節(jié),，神經(jīng)系統(tǒng)侵犯,，無明確的血管內(nèi)血栓形成。術(shù)后恢復(fù)良好,。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示以下（包含IHC）：細(xì)胞角蛋白（CK,，+）、波形蛋白（+）,、肝細(xì)胞抗原（-）,、精氨酸酶-1（-）、細(xì)胞角蛋白7（+）,、細(xì)胞角蛋白19（CK19,，部分+）、細(xì)胞角蛋白18（CK18,，+）,、細(xì)胞角蛋白8（CK8，+）,、磷脂酰肌醇聚糖-3（-）,、CD34（血管+）、乙型肝炎表面抗原（-）,、多克隆癌胚抗原（-）,、谷氨酰胺合成酶（部分+）和Ki-67（30%）。術(shù)后4個(gè)月,，后續(xù)CT掃描發(fā)現(xiàn)肝門淋巴結(jié)腫瘤復(fù)發(fā),。淋巴結(jié)清掃術(shù)切除增大的肺門淋巴結(jié)，病理顯示SHC轉(zhuǎn)移,。第二次手術(shù)后一個(gè)月,，CT掃描發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)有新的轉(zhuǎn)移。由于患者被診斷為晚期疾病,，開始口服索拉非尼（0.4 g,，一天2次）靶向治療,。轉(zhuǎn)移的縱隔淋巴結(jié)慢慢增大。在第二次手術(shù)12個(gè)月后,，由于增大的縱隔淋巴結(jié)受到壓迫,，出現(xiàn)明顯的胸悶。隨后開始接受樂伐替尼作為二線治療,。然而,，2個(gè)月后，出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸,，CT掃描顯示肝臟病變復(fù)發(fā),，并壓迫膽管。在腹腔內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)移,。經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)治療黃疸,。患者ECOG評(píng)分為2,。實(shí)驗(yàn)室血液檢測(cè)顯示血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT,；126 U/L，正常范圍：0-40 U/L）,、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST,；89 U/L，正常范圍：0-40 U/L）,、總膽紅素（142.8 mol/L,，正常范圍：0-17.1 mol/L）水平均出現(xiàn)升高。
圖注：免疫治療前后計(jì)算機(jī)斷層掃描,。A-C：電腦斷層掃描顯示縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，復(fù)發(fā)的肝病變導(dǎo)致膽管受壓，腹腔出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶,。D-F：接受納武利尤單抗治療后,，轉(zhuǎn)移灶顯示完全應(yīng)答。此外,，膽管的壓迫減輕,。
將手術(shù)中收集的組織樣本進(jìn)行下一代測(cè)序，以確定精確治療是否是SHC治療的一種選擇,?；蚪M檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腺瘤性息肉病大腸桿菌、P53,、RNA結(jié)合基蛋白10,、RELB原癌基因/NF-kB亞基、琥珀酸脫氫酶復(fù)合物黃素蛋白亞基A突變和DNA聚合酶擴(kuò)增。腫瘤突變負(fù)荷為2.3 Muts/Mb,，微衛(wèi)星狀態(tài)穩(wěn)定,。免疫組化結(jié)果顯示，組織標(biāo)本的PD-L1腫瘤比例評(píng)分（TPS）為60%,，顯示PD-L1高表達(dá)。因此,，患者開始接受納武利尤單抗（3 mg/kg, 每3周一次）,。治療兩個(gè)周期后，復(fù)查CT,，發(fā)現(xiàn)肝臟復(fù)發(fā)病灶,、腹腔轉(zhuǎn)移、縱隔淋巴結(jié)縮小到無法檢測(cè)的程度,。在第六個(gè)周期納武利尤單抗治療后,，患者因嚴(yán)重咳嗽再次入院。CT檢查證實(shí)患者因免疫治療而發(fā)展為間質(zhì)性肺炎,。
圖注：程序死亡配體1免疫組化染色（40倍）,。A：陽性對(duì)照（Ab28-8）；B：腫瘤（Ab 28-8）,。
圖注：皮質(zhì)類固醇治療間質(zhì)性肺炎前后的電腦斷層掃描,。A：CT顯示PD-1抑制劑引起的雙側(cè)間質(zhì)性肺炎；B：CT顯示肺炎經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療減輕,。
由于間質(zhì)性肺炎的發(fā)展,，停用納武利尤單抗，在接受皮質(zhì)類固醇（脈沖甲基強(qiáng)的松龍）治療后病情得到緩解,。直到最近的隨訪,，患者已經(jīng)持續(xù)完全緩解8個(gè)月。1,、在該案例中,，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織PD-L1表達(dá)陽性（抗體28-8，TPS = 60%）,。這些結(jié)果提示PD-1/PD-L1抑制劑的免疫治療可能對(duì)SHC患者有效,。此外，患者對(duì)納武利尤單抗達(dá)到完全應(yīng)答,，隨訪8個(gè)月,。雖然使用納武利尤單抗作為肝癌的一線治療被證明可以顯著延長(zhǎng)患者的生存期，但其對(duì)SHC亞型的療效尚未在病例報(bào)告或隊(duì)列研究中得到報(bào)道,。因此,，據(jù)了解，這是第一例通過免疫療法成功治療的晚期SHC。該患者免疫治療的效果可能與PD-L1的高表達(dá)有關(guān),。2,、此外，最近的一項(xiàng)研究表明,，對(duì)抗pd -1/L1抗體有反應(yīng)的患者更有可能報(bào)告免疫介導(dǎo)的不良事件,。在本例中，患者在接受第六個(gè)周期的免疫治療后發(fā)生間質(zhì)性肺炎,。因此,，需要全身皮質(zhì)類固醇治療。這一結(jié)果可能是免疫治療良好反應(yīng)的重要標(biāo)志,。
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