抗精神病藥的聯(lián)合應用

《中國精神分裂癥防治指南》明確寫明抗精神病藥以單一用藥為原則,，如果已達治療劑量仍無效者,，考慮換藥，仍以單一治療為主,，這也是多數專家和同道的共同看法,，是應該遵守的。但對符合標準的難治性病例,，或在難治性病例中,，過去用藥僅有部分療效而不能滿意，既不能完全解決問題而又當珍惜,，則可考慮加用另一種藥物聯(lián)合治療,。

抗精神病藥的聯(lián)合應用,，大致有以下情況,，不一定恰當,，供參考:

1 2 種抗精神病藥聯(lián)合

  低效價抗精神病藥是指治療量≥100 mg /d 的抗精神病藥( 如氯丙嗪和氯氮平) ,，高效價抗精神病藥是指治療量＜ 100 mg /d 的抗精神病藥( 如奮乃靜和利培酮) ［1］,，一般主張低效價與高效價抗精神病藥聯(lián)合,，不主張高效價與高效價抗精神病藥聯(lián)合,，也不贊成低效價與低效價抗精神病藥聯(lián)合,。

 1 低效價與高效價抗精神病藥聯(lián)合

 1． 1 為什么可以聯(lián)合低效價藥物阻斷多巴胺D2受體較弱,，故需要較高治療劑量,，通常肝損害和骨髓抑制較重,，“三抗”( 抗α1、抗膽堿,、抗H1 受體)效應較強,，故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應較重。相反,，高效價抗精神病藥阻斷D2受體較強,，故錐體外系反應和高催乳素血癥較重，“三抗”效應較弱,，故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應較輕,，需要治療劑量較低，故肝損害( 利培酮例外) 和骨髓抑制效應不明顯,，故當低效價與高效價藥物聯(lián)合時,，抗精神病療效相加，不良反應分擔,，患者容易耐受,。

 1． 2 可以聯(lián)合的種類

可與氯丙嗪、氯氮平,、奎硫平和氯普噻噸低效價抗精神病藥合用的高效價抗精神病藥有奮乃靜,、氟哌啶醇、五氟利多,、氟奮乃靜癸酸酯,、利培酮、奧氮平和阿立哌唑等,。齊拉西酮使用經驗不足,，暫未列入，但應該說明,，氯丙嗪,、氯氮平和利培酮都可能對肝功能有損害氯丙嗪、氯氮平和奧氮平致鎮(zhèn)靜,、體質量增加,、高血脂的作用較強，合用時應加注意,。

1． 3 聯(lián)合注意事項除了上述情況要小心外,，氯氮平或奎硫平與高效價藥物可分別用到或接近用到治療量上限。氯丙嗪的情況不同,，它在中,、高劑量時錐體外系反應較明顯，故與高效價藥物只能分別用到中等劑量,，氯普噻噸的錐體外系反應比氯丙嗪小,，故與高效價藥物可分別用到比中等劑量稍高一些的劑量,。

下面介紹常用的4 種聯(lián)合。

奮乃靜聯(lián)合奎硫平: 一位精神分裂癥男性患者服奮乃靜12 mg,，每日2 次,，苯海索2 mg，每日2 次,，幻聽明顯減少,，但已出現(xiàn)不可耐受的錐體外系反應，奮乃靜減至8 ～ 10 mg,，每日2 次,，直至錐體外系反應剛剛消失，同時加用奎硫平,，漸增至150 ～ 200mg /d,，既消除幻聽，又不引起錐體外系反應,。

氯氮平聯(lián)合阿立哌唑: 一位精神分裂癥患者服氯氮平300 mg /d,，幻覺妄想緩解，但思睡,，缺乏活力,，不想出門,，這時可將氯氮平遞次減至250 ～ 200mg /d,，同時漸加阿立哌唑至5 ～ 10 mg /d，以圖既不引起陽性癥狀復燃,，又能減輕思睡,，增加活力。

利培酮聯(lián)合奎硫平: 一位精神分裂癥患者服利培酮4 mg /d,，引起閉經,，可將利培酮漸減至3 ～ 2mg /d，奎硫平漸加至50 ～ 100 mg /d,，閉經消失,，癥狀未惡化。

氯氮平聯(lián)合奧氮平: 對興奮,、攻擊的精神分裂癥患者來說,，這種藥物聯(lián)合是強強聯(lián)合，但這2 種藥物的鎮(zhèn)靜,、體質量增加,、高血脂和高血糖效應較重，短期聯(lián)合問題不大,，長期聯(lián)合這些問題突出,，故穩(wěn)定1個月以后酌情減藥,。

2 高效價與高效價抗精神病藥不主張聯(lián)合

2． 1 為什么不主張聯(lián)合高效價藥物阻斷多巴胺D2受體強，2種高效價藥物聯(lián)合療效相加,，錐體外系反應和高催乳素血癥也相加,，當2 種藥物都用到足量時，患者不能耐受,。

2． 2 不主張聯(lián)合的種類如: 奮乃靜,、氟哌啶醇、三氟啦嗪和五氟利多相互之間聯(lián)合,，以及各自與氟奮乃靜癸酸酯,、利培酮等聯(lián)合。

2． 3 利培酮聯(lián)合舒必利　舒必利是多巴胺D2 /D3受體選擇性阻斷劑,，之所以治療量較大,，是因為它不易穿過血腦屏障，而它并沒有低效價藥物的“三抗”效應,，故還是高效價藥物的特征多,，歸為高效價藥物處理，利培酮和舒必利均無鎮(zhèn)靜性,，均改善陰性癥狀和認知障礙,，對有陰性癥狀和認知障礙的年輕患者，可選用這種藥物聯(lián)合,，但這2 種藥物導致高催乳素血癥均最重,，很容易引起女性閉經，故年輕女性應避免這種聯(lián)合,。

2． 4 阿立哌唑可以聯(lián)合利培酮　利培酮引起高催乳素血癥很重,，而阿立哌唑不引起高催乳素血癥，甚至降低催乳素,，二者聯(lián)合既可強化改善陰性癥狀,，又可降低高催乳素血癥風險。

2． 5 阿立哌唑聯(lián)合氟奮乃靜癸酸酯　　盡管單用阿立哌唑的靜坐不能效應不像宣傳的那樣輕,，但在用氟奮乃靜癸酸酯這種多巴胺D2

受體阻斷劑的背景下,，阿立哌唑發(fā)揮D2受體部分激動劑效應，可能減輕氟奮乃靜癸酸酯的錐體外系反應,，故可以聯(lián)用,。以氟奮乃靜癸酸酯抗陽性癥狀，以阿立哌唑抗陰性癥狀和認知癥狀,。同理,，阿立哌唑聯(lián)合其他高效抗精神病藥也無多大顧慮。

3 低效價與低效價抗精神病藥不贊成聯(lián)合

3． 1 為什么不贊成聯(lián)合: 低效價藥物的“三抗”效應強,，故鎮(zhèn)靜和心血管效應強,，治療量高,，故肝損害和骨髓抑制重，當低效價與低效價藥物聯(lián)合時,，療效相加,，不良反應也相加，患者不能耐受,。

3． 2 低效價與低效價抗精神病藥不贊成聯(lián)合的種類如: 氯丙嗪,、氯氮平、氯普噻噸和奎硫平等相互之間的聯(lián)合,。

3． 3 不贊成不是杜絕使用如果氯丙嗪,、氯普噻噸或奎硫平能部分代替氯氮平，降低氯氮平用量,，不致復燃,，又能減輕不良反應，那是贊成聯(lián)用的,，2 種藥物各不要超過治療量的半量,。所謂不贊成，是指不要將這2 種低效價藥物都用到或接近用到治療量上限,，以免不良反應不能承受,。

3． 4 氯氮平可以聯(lián)合奎硫平　當患者服氯氮平療效好，但流涎或鎮(zhèn)靜不良反應較大時,，可部分換成奎硫平,，以奎硫平75 mg 換氯氮平50 mg，這樣雖有擔心復燃的顧慮,，但肯定能減輕流涎或鎮(zhèn)靜的不良反應,。

４　 3 種抗精神病藥聯(lián)合

４． 1　 何時3 種藥物聯(lián)合　當2 種抗精神病藥聯(lián)合時，第2 種藥物加上去無明顯改善,，再換用另一種抗精神病藥聯(lián)合。如果部分有效,，又不能增量,，或已出現(xiàn)不良反應不得不減量，這時可聯(lián)合第3 種抗精神病藥,，以期進一步改善,。

４． 2　 3 種藥物聯(lián)合的顧慮當聯(lián)合第3 種抗精神病藥時，醫(yī)生心里會有些壓力,，一是離單一用藥原則過遠,，恐同行議論其用藥過雜，二是3 種藥物聯(lián)合擔心引起嚴重不良反應,，如惡性綜合征,。但當患者確實難治時,，這也是一種不得已的用法。

４． 3　 2 種高效價藥物加1 種低效價藥物主要是擔心錐體外系反應加重,，阿立哌唑或奧氮平加1 種高效價藥物加1 種低效價藥物,，可能是良好選擇; 因為阿立哌唑或奧氮平雖系高效價藥物，但錐體外系反應都較輕,。

４． 4 　2 種低效價藥物加1 種高效價藥物2 種低效價藥物聯(lián)合要考慮“三抗”,、肝功能損害和骨髓抑制不良反應的相加，這時鎮(zhèn)靜效應已放在次要地位,，因為難治性患者多有沖動和攻擊,，鎮(zhèn)靜對之有益。鎮(zhèn)靜導致思睡,，急性期睡眠稍多不必處理,。每天睡眠超過14 h，才應減藥; 每天睡眠12 h,，可以等一等; 每天睡眠10 h,，就是理想狀態(tài)。待到恢復期才考慮將每天睡眠調整到8 ～ 10 h,。

４． 5 搭配　當3 種藥物聯(lián)用時,，已是難治性，多數已用氯氮平,，奎硫平聯(lián)合氯氮平雖比氯丙嗪聯(lián)合氯氮平安全,，但對難治性患者治療力度往往有限，3 /10 患者反而會因此而加重激越和沖動癥狀,。氯氮平加奧氮平加氟奮乃靜癸酸酯對幻覺妄想和沖動攻擊是強強聯(lián)合,。有證據表明，所有抗精神病藥的效果以氯氮平最好,，奧氮平次之,，其他抗精神病藥效果不分伯仲。而氟奮乃靜癸酸酯作為長效藥物,，可對付快代謝者,。

４． 6 陰性癥狀一般用不到3 種藥物　聯(lián)合陰性癥狀為主的難治性精神分裂癥患者，抗精神病藥聯(lián)合不會超過2 種,，多選非鎮(zhèn)靜性抗精神病藥,，如阿立哌唑聯(lián)合利培酮，無效,，改阿立哌唑聯(lián)合舒必利,，無效，則考慮用有去甲腎上腺素能的抗抑郁藥強化，不會使用第3 種抗精神病藥聯(lián)合__