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低分子量肝素目前在抗凝治療中使用非常廣泛,，臨床常用低分子量肝素鈉和低分子量肝素鈣,。我國可使用的低分子量肝素鈉包括達(dá)肝素鈉、依諾肝素鈉和低分子肝素鈉,，低分子量肝素鈣包括那屈肝素鈣和低分子肝素鈣,。 不同的低分子量肝素臨床該如何選擇呢？接下來進(jìn)行一一盤點(diǎn),。 低分子量肝素與普通肝素相比,，有何區(qū)別？[1] 低分子量肝素是一種新型抗凝藥,，由普通肝素酶解或化學(xué)降解而得,。與普通肝素相比，低分子量肝素的抗凝血因子 IIa 活性減弱,，而抗凝血因子 Xa 活性增強(qiáng),，且抗 Xa/抗 IIa 活性比值增加至（2~4）: 1（普通肝素為 1 : 1），使其具有更強(qiáng)的抗血栓形成作用，且具有半衰期長,、副反應(yīng)少,，生物利用度高及不需要常規(guī)監(jiān)測凝血功能等優(yōu)點(diǎn)。 具體如下： | | | | 是自豬腸粘膜或牛肺中提取精制的一種硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽或鈣鹽,，是由不同分子量的糖鏈組成的混合物 | 是普通肝素通過化學(xué)或酶學(xué)的解聚得來的片段 | | 3000~30000 Da 平均：12000~15000 Da | 1000~10000 Da 平均：4000~5000 Da | | 與 AT-III（抗凝血酶 III）結(jié)合,，催化滅活凝血因子 II、IX,、X,、XI 和 XII； 抗 IIa/Xa 比值約為 1 : 1 | 與 AT-III 及其復(fù)合物結(jié)合,，可使 II,、X 因子失去活性； 抗 IIa/抗 Xa 活性比值在 1 : 2~1 : 4 | | | | | | | | | | | | | | 肝素結(jié)合成骨細(xì)胞，釋放因子激活破骨細(xì)胞導(dǎo)致骨密度降低,； 出血,、血小板減少； 過敏反應(yīng)等 | | | | | | | | | | | | | | | 治療劑量的肝素抗凝反應(yīng)為非線性,，抗凝強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間與劑量增加不成比例,； 應(yīng)使活化部分凝血酶時(shí)間 APTT 維持在正常值的 1.5~2.0 倍 | |
不同低分子量肝素之間，有何區(qū)別,？ 我國目前上市的低分子量肝素有兩類制劑,，一類是分子量范圍較寬的低分子量肝素鈉和低分子量肝素鈣，另一類是分子量較明確的制劑,，如依諾肝素鈉,、那屈肝素鈣和達(dá)肝素鈉等。現(xiàn)將分子量較為明確的依諾肝素鈉,、那屈肝素鈣和達(dá)肝素鈉進(jìn)行分析比較,。 不同低分子量肝素的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 低分子肝素平均分子量減少時(shí),，抗因子 Xa/抗因子 IIa 的比值增加,，引起出血的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)降低。因此,，由于依諾肝素鈉抗 Xa/IIa 比值較那屈肝素鈣和達(dá)肝素鈉大,，其安全性較后二者更好,，出血風(fēng)險(xiǎn)更小。 此外,，依諾肝素鈉主要經(jīng)肝臟代謝,，因此在腎小球?yàn)V過率 eGFR < 30 mL/（min·1.73 m2）的腎功能不全者中 [2]，雖然大多數(shù)低分子量肝素禁用,，但仍可通過調(diào)整劑量來選擇使用依諾肝素,，使用劑量為 1 mg/kg、皮下注射,，使用頻率可以從 12 小時(shí) 1 次調(diào)整為 24 小時(shí) 1 次,，但使用期間建議監(jiān)測抗 Xa 因子活性。 依諾肝素鈉,、那屈肝素鈣和達(dá)肝素鈉的臨床應(yīng)用 [3]劑型：注射液 0.4 mL : 4000AXaIU；0.6 mL : 6000AXaIU | | 中度血栓風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù) | 2000 AXaIU/次,，1 次/日,；或 4000 AXaIU/次，1 次/日術(shù)前 2 小時(shí) 1 次,，皮下注射 | | 高度血栓風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù) | 術(shù)前 12 小時(shí)給藥，4000 AXaIU/次,，1 次/日,，療程 7～10 日 | | 最短 6 日,，直至患者不需要臥床為止,，最長 14 日 | | | 皮下注射，150 AXaIU/（kg·次）,，1 次/日,；或 100 AXaIU/（kg·次），2 次/日合并肺栓塞時(shí),，100 AXaIU/（kg·次）,，2 次/日，療程 10 日 | | 不穩(wěn)定型心絞痛和非 ST 段抬高型心肌梗死急性期治療 a | | 100 AXaIU/（kg·次）,，每 12 小時(shí)一次應(yīng)與小劑量阿司匹林合用 b,，直至臨床癥狀穩(wěn)定，一般療程為 2～8 日 | | | 高度出血者,，于血液透析開始用藥,，用量為雙側(cè)血管通路 50 AXaIU/kg 或單側(cè)血管通路 75 AXaIU/kg出現(xiàn)纖維蛋白環(huán)時(shí)，應(yīng)再給予 50~100A XaIU/kg | | 與溶栓劑聯(lián)用或同時(shí)與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）聯(lián)用,，治療急性 ST 段抬高型心肌梗死 | | 初始靜脈給藥 3000 AxaIU,，其后 15 分鐘內(nèi)皮下給藥 100 AxaIU/kg,，隨后每隔 12 小時(shí)皮下給藥一次 100 AxaIU/kg最初兩次皮下注射劑量最大為 10000 AxaIU | | 無論是否有纖維蛋白特異性，首劑應(yīng)在溶栓前 15 分鐘至溶栓后 30 分鐘之間給藥,，推薦療程 8 天,，或未到 8 天、使用至出院 | | 應(yīng)在癥狀出現(xiàn)后盡早給予阿司匹林,，維持劑量為 75~325 mg/日,，口服至少 30 天，除非有其他指征 | | | | | 皮下注射，4000 U,，每 12 小時(shí) 1 次 | | 皮下注射,，100 U/kg，每 12 小時(shí) 1 次 | | a：根據(jù)《非 ST 段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征基層診療指南（2019 版）》[4],，非 ST 段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NSTE-ACS）患者中常用的低分子肝素為依諾肝素,，用法為每次 1 mg/kg，2 次/日,，皮下注射b：阿司匹林推薦的最小負(fù)荷劑量為 160 mg,，之后每日一次口服 75 至 325 mgc：依諾肝素鈉用于產(chǎn)科抗磷脂綜合征屬超說明書用藥，需完善相應(yīng)的超說明書用藥流程在醫(yī)院備案后方可使用 |
在特殊人群中使用時(shí)需注意： （1）腎損傷時(shí) [3]：輕中度腎功能不全時(shí),，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng),；嚴(yán)重腎功能不全時(shí)，推薦預(yù)防劑量為 2000 U/次,、1 次/日,，治療劑量為 100 U/（kg·次），1 次/日,。 （2）妊娠期女性：僅在必要時(shí)才使用,。 劑型：注射液 0.3 mL : 3075 IU/支,；0.4 mL : 4100 IU/支 | | 中度血栓風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù) | 皮下注射,，3075 IU（0.3 mL）/次，1 次/日,，大約在術(shù)前 2 小時(shí)進(jìn)行第一次注射,，至少持續(xù) 7 日 | | 高度血栓風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù) | 在術(shù)前和術(shù)后第 3 日應(yīng)用，按照體重 38 IU/（kg·次）,、1 次/日,，以后調(diào)整為一次 57 IU/（kg·次），1 次/日,，至少 10 日,。 | | | 85 IU/（kg·次）,，每 12 小時(shí) 1 次，使用時(shí)間不超過 10 天 | | 不穩(wěn)定型心絞痛和非 ST 段抬高型心肌梗死急性期治療 | | 86 IU/（kg·次）,，每 12 小時(shí) 1 次,，同時(shí)聯(lián)合使用小劑量阿司匹林 | | | 無出血危險(xiǎn)或血液透析持續(xù) 4 小時(shí)左右 | | | | | | | | a：那屈肝素鈣用于產(chǎn)科抗磷脂綜合征屬超說明書用藥，需完善相應(yīng)的超說明書用藥流程在醫(yī)院備案后方可使用,。 |
劑型：注射液 0.2 mL : 2500IU；0.2 mL : 5000IU,；0.3 mL : 7500IU | | 無需監(jiān)測抗凝血活性,，日劑量不可超過 18000 IU | | 出血風(fēng)險(xiǎn)較高者,，可采用 100 IU/kg，每日二次,，皮下注射一般無需監(jiān)測抗凝血活性,，可進(jìn)行功能性抗 Xa 檢測 | | 初始劑量為 100 IU/kg，12 小時(shí)后可重復(fù)給藥 | | | 慢性腎功能衰竭,，無出血風(fēng)險(xiǎn) | | | | 靜脈快速注射 30~40 IU/kg ,，繼以每小時(shí) 10~15 IU/kg 靜脈輸注 | | 急性腎功能衰竭，有高度出血風(fēng)險(xiǎn) | 靜脈快速注射 5~10 IU/kg,，繼以每小時(shí) 4~5 IU/kg 靜脈輸注 | | 預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛和非 Q 波型心肌梗死患者缺血性并發(fā)癥 | | 最大劑量為每 12 小時(shí) 10000 IU,，至少 6 天 | | | | | | 預(yù)防與手術(shù)有關(guān)的血栓 | | 術(shù)前 1~2 小時(shí)皮下注射 2500 IU，術(shù)后每日早晨 2500 IU,，一般持續(xù) 5~7 天或更長持續(xù)性活動(dòng)受限者 5000 IU,，每天一次，一般 12~14 天甚至更長 | | 術(shù)前晚間皮下注射 5000 IU,，術(shù)后每晚皮下注射 5000 IU或術(shù)前 1~2 小時(shí)皮下注射 2500 IU,，術(shù)后 8~12 小時(shí) 2500 IU，然后每日早晨 5000 IU治療須持續(xù)到患者可以活動(dòng)為止,，一般需 5~7 天或更長 | | | | | 皮下注射,，5000 U,，每 12 小時(shí) 1 次 | | 或 100 U/kg,，每 12 小時(shí) 1 次 | | a：達(dá)肝素鈉用于產(chǎn)科抗磷脂綜合征屬超說明書用藥,，此外達(dá)肝素鈉的超說明書適應(yīng)癥還包括用于防治妊娠期婦女靜脈血栓栓塞、人工機(jī)械心臟瓣膜搭橋抗凝,、治療急性癥狀性淺表靜脈血栓形成,，需完善相應(yīng)的超說明書用藥流程在醫(yī)院備案后方可使用 |
低分子量肝素為臨床常用的治療和預(yù)防血栓的非口服抗凝藥，屬于一類藥物的統(tǒng)稱,。 本文對(duì)不同通用名的低分子量肝素從藥動(dòng)學(xué)和臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行比較,，因制備工藝、分子量,、分子結(jié)構(gòu),、抗 Xa /抗 IIa 活性不同，導(dǎo)致其適應(yīng)證,、臨床療效,、用法用量等方面均存在差異，不同劑型可能使用不同的單位系統(tǒng),，相互之間不能按劑量換算使用,，每種藥物在臨床應(yīng)用過程中須嚴(yán)格參照各自說明書或高質(zhì)量的循證指南使用，不推薦相互替代和交叉使用,，以免增加出血,、血栓風(fēng)險(xiǎn)，從而保障用藥安全有效,。 特別說明：本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考[1] 臨床藥物治療學(xué)心血管系統(tǒng)疾病. 人民衛(wèi)生出版社.2016 年 9 月 [2] 全國臨床藥師規(guī)范化培訓(xùn)系列教材. 抗凝專業(yè). 人民衛(wèi)生出版社. [3] 中國藥典臨床用藥須知.2020 版. [4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)《中華全科醫(yī)師雜志》編輯委員會(huì), 心血管系統(tǒng)疾病基層診療指南編寫專家組. 非 ST 段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征基層診療指南（2019 年）[J]. 中華全科醫(yī)師雜志,2021,20(1):6-13. [5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì). 產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識(shí) [J]. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志,2020,23(8):517-522.
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