Received: 3 May2017 /Revised: 28 August 2017 /Accepted: 8 September 2017

新輔助治療已成為進展期消化道惡性腫瘤的常規(guī)治療方案，特別在食道,、胃及直腸癌方面尤為突出,。新輔助治療的療效主要依據(jù)術(shù)后病理標本的檢測，病理標本描述主要包括殘余腫瘤數(shù)量,、炎癥反應(yīng),、泡沫組織細胞浸潤后腫瘤組織的吸收改變、異物反應(yīng)及瘢痕組織的纖維化等,。目前針對于胃食管結(jié)合部及直腸癌的腫瘤退縮分級系統(tǒng)已經(jīng)提出,，其主要目的是對新輔助治療后原發(fā)腫瘤的退縮改變的量進行分類。這類系統(tǒng)包括涉及治療后殘余腫瘤與纖維化的比例關(guān)系,，如Mandard,、Dworak或 AJCC分級系統(tǒng)；或是涉及退縮腫瘤與治療前腫瘤數(shù)量的百分比預(yù)測,，如 Becker,、R?del或直腸癌退縮分級系統(tǒng)。在大多數(shù)情況下,，完全或部分腫瘤退縮的患者一般提示其預(yù)后較好,。因此，TRG系統(tǒng)提供了有價值的預(yù)后信息,，該綜述將新輔助治療術(shù)后典型病理組織標本進行描述,，并對于胃食管結(jié)合部及直腸腺癌方面最為通用的TRG分級系統(tǒng)進行討論；闡述了腫瘤退縮分級的關(guān)鍵問題和局限性,；同時也對于TRG分級系統(tǒng)的臨床效果進行討論,。

新輔助治療后病理組織變化

新輔助治療后一段時間內(nèi)腫瘤及正常組織會出現(xiàn)一定的亞急性或慢性炎癥反應(yīng)，因此,，目前推薦,，新輔助治療后建議延遲一段時間進行手術(shù)根治性切除。切除后的標本對于癌床的確定及完整包埋尤為重要,。腫瘤組織完全退縮后,，會由纖維組織或炎性肉芽腫所取代，另外,，如果腫瘤殘留,，可表現(xiàn)為腫瘤細胞數(shù)量較少或僅由少量單個細胞所組成，形成簇狀或團狀分布,。圖一可見,，新輔助治療后退縮改變,。由此，腫瘤退縮的形式中可以看到：腫瘤細胞收縮或裂解或呈離心性分布,，及殘余腫瘤只是在表明可見或在原腫瘤部位的外圍可見,，而腫瘤的中心部分見不到腫瘤細胞；再吸收的變化包括組織細胞的泡沫化或偶爾可見的含鐵血黃素巨噬細胞,、膽固醇結(jié)晶和異物反應(yīng),，另外也可見營養(yǎng)不良性鈣化。黏蛋白改變的出現(xiàn)在一些粘液腺癌的放化同期治療后可見,；研究表明,，其中泡沫細胞的出現(xiàn)及中央纖維化這類退縮形式是由放化療誘導(dǎo)的最為特異性的一種退縮方式。如廣泛纖維化,、炎癥,、肉芽腫性變，繼之出現(xiàn)內(nèi)源性腫瘤壞死,，見圖二,。

圖一：新輔助化療后a為退縮明顯的食道遠端圖片；b為沒有明顯退縮的圖片

圖二：新輔助放化療后組織學(xué)變化：a細胞的異型性變,；b殘余腫瘤細胞周邊的泡沫組織細胞聚集,；c異物反應(yīng)；d鈣化及炎癥反應(yīng),；e殘余腫瘤少見,，為大量非細胞性黏蛋白；f非腫瘤性食道腺體的血管閉塞及退縮改變,。

腫瘤退縮的分類

腫瘤退縮分級系統(tǒng)的目的是,，對病理標本的客觀評價后，進行退縮分類,，以期為腫瘤預(yù)后提供信息,。目前，該類策略涉及原發(fā)腫瘤的退縮改變,、有無淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移,。從描述性層面看，腫瘤可能出現(xiàn)完全退縮和不完全退宿,，即有不同量的腫瘤殘余，腫瘤殘余包括大量分散存在的腫瘤細胞,、在分散的纖維化,、炎癥及再吸收組織間的腫瘤細胞團，這類即可描述為不完全退縮,；如果有更多的腫瘤細胞或細胞團殘留,，即定義為部分退縮；如腫瘤大量存在，沒有退縮表現(xiàn),，定義為無退縮,。按以上定義，病理組織學(xué)能檢測到的變化很少見到,，并且對于腫瘤退縮而言不是完全特異性的,。因此，腫瘤退縮分級系統(tǒng)主要涉及單個,、更好復(fù)制的參數(shù),。針對腫瘤退縮程度的分類的兩個概念可以進行區(qū)分，即對于殘留腫瘤的數(shù)量進行估計,，其可以用百分比進行定義,，另外就是對于殘余腫瘤和退縮纖維組織間關(guān)系的估計，其可以通過描述來進行,。

圖三：腫瘤退縮分級的評價標準：a腫瘤/纖維化關(guān)系,；b腫瘤所占百分比。

以下系統(tǒng)由病理及臨床醫(yī)生認可并應(yīng)用與臨床的TRG系統(tǒng),。其中Mandard,、Dworak和AJCC/CAP相關(guān)的腫瘤退縮分級系統(tǒng)，其主要涉及腫瘤/纖維組織或應(yīng)用描述相關(guān),。Becker系統(tǒng),、R?del系統(tǒng)、日本胃癌聯(lián)盟的退縮分級系統(tǒng),、病理皇家協(xié)會的直腸癌退縮分級系統(tǒng),，用殘余腫瘤的百分比作為退縮分級的參照。

表一：各個系統(tǒng)的腫瘤退縮分級舉例

圖四：Becker腫瘤退縮分級舉例

       a.     TRG1a：完全退縮（相當于Mandard分級的TRG1、Dworak分級的TRG4）,，注：腫瘤床內(nèi)存在非腫瘤性食道腺體,。

       b.     TRG1b，殘余腫瘤細胞小于10%（相當于Mandard分級的TRG2,、Dworak分級的TRG3）,，箭頭所指表示殘余腫瘤細胞小巢樣存在。

       c.      TRG2,，殘余腫瘤細胞占10-50%（相當于Mandard分級的TRG3,、Dworak系統(tǒng)TRG2）

       d.     TRG3,，殘余腫瘤細胞大于50%（相當于Mandard分級TRG4或5、Dworak分級TRG0或1）

腫瘤退縮分級中的關(guān)鍵問題

腫瘤分級系統(tǒng)最為重要的爭議之一,，就是受試者內(nèi)部或之間的個體差異,。第二個問題就是缺乏診斷的標準化。這兩個因素有可能導(dǎo)致腫瘤分級系統(tǒng)的預(yù)后預(yù)測價值上的差異,。特別對于直腸癌而言,，治療方案的差異性，治療療程,、間隙休息時間等均造成治療后退縮分級評價困難,，目前不同治療方案的選擇已經(jīng)相繼提出，例如通過內(nèi)鏡及影像學(xué)或PET來評價,，這更有利于早期評價治療效果,，從而能夠選擇潛在的更有效的治療方案。其中由于分級系統(tǒng)中均有一定的局限性,，雖然組織病理學(xué)的TRG能夠提供較好的預(yù)后信息,，組織病理學(xué)也不能將治療前后的腫瘤大小進行比較，同時也不能較好的評價息肉和腔內(nèi)腫瘤的大??；影像學(xué)，包括內(nèi)鏡超聲,，也可能漏診一些小的殘留腫瘤區(qū)域,，或者將非細胞性粘液池視為腫瘤殘余。因此,，PET的反應(yīng)動態(tài)分析是唯一可行的,。因此，多學(xué)科聯(lián)合,，對于腫瘤治療反應(yīng)的評估是非常有必要的,，同時，建議建立一個標準的,、可重復(fù)性的分級系統(tǒng)尤為重要,。

轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的腫瘤退縮

轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)治療后也會出現(xiàn)退縮情況,，其組織病理學(xué)方面的表現(xiàn)與原發(fā)腫瘤相似。不同的是,，淋巴結(jié)表現(xiàn)出散在性的退縮表現(xiàn),，甚至有時候位于臨近淋巴結(jié)之間。然而,，退縮和纖維化的改變,，特別是在縱膈淋巴結(jié)，單一通過細胞毒治療后就會發(fā)生退縮,。小的或微小的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶退縮后沒有明顯的疤痕形成,，并且，目前對于一些小的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，還沒有較好的影像學(xué)檢查手段確定,。這兩個因素就導(dǎo)致了淋巴結(jié)方面腫瘤退縮分級目前還不能提出。但是,，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生是消化道腫瘤新輔助治療后最為重要的預(yù)后因素之一,。因此，殘余腫瘤的淋巴結(jié)檢測應(yīng)該更為細致,，在初次切片時,，對于沒見腫瘤的纖維化組織應(yīng)該進行分層切片檢查。盡管腫瘤退縮分級在淋巴結(jié)方面并不完善,，并沒有列入腫瘤預(yù)后分級系統(tǒng),，但是，無論有無腫瘤退縮變化,，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況應(yīng)該在病理描述方面予以體現(xiàn),。另外，一些病理醫(yī)生在報告中對于淋巴結(jié)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行描述,，但沒有進一步進行退縮分級,。而且，最初,，很少有研究說明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的退縮改變的表現(xiàn)與患者預(yù)后相關(guān),。這些報告也進一步警示今后的研究更應(yīng)關(guān)注這部分腫瘤退縮情況,。

TRG的預(yù)后意義

研究證實，TRG和上消化道腫瘤患者預(yù)后有相關(guān)性,。其中完全腫瘤退縮的患者的預(yù)后最好,。依據(jù)相關(guān)文獻及統(tǒng)計模型的應(yīng)用，TRG系統(tǒng)可以作為胃癌和食道腺癌患者術(shù)后生存的獨立預(yù)測因子,。另外,，在另外一些研究中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況,，也可以作為唯一的獨立預(yù)后因素,。有趣的是，腫瘤浸潤的深度常常較淋巴結(jié)分期效果更差,。最近,，一些Meta分析表明，胃食管結(jié)合部腺癌的TRG的總體預(yù)后價值,，其預(yù)腫瘤部位和腫瘤類型間的聯(lián)系得到了闡釋,，依據(jù)Laurén系統(tǒng)看，越遠端的腫瘤和彌散型的癌,，其所表現(xiàn)出治療后退縮的可能性較小,。

關(guān)于直腸癌，TRG臨床相關(guān)數(shù)據(jù)較少,。然而,，完全腫瘤退縮與DFS和OS的改善及局部及遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低是具有明顯相關(guān)性的；部分或不完全性腫瘤退縮的影響則不太清楚（但是其在以UICC/AJCC及TNM分類基礎(chǔ)進行TRG,，起到主要優(yōu)勢,。）一些隊列研究表明，部分或不完全腫瘤退縮的不同預(yù)后影響,。但是其他研究則并不支持這些研究,，或提出，將完全和不完全退縮歸為一類,。相比之下,，最近的一些研究表明（該項研究也包括對于一些文獻的綜合評價數(shù)據(jù)），幾近完全退縮的患者與完全退縮的患者預(yù)后相比,，預(yù)后較差,，這項研究同樣不支持將完全退縮及不完全退縮的患者預(yù)后列為一個組別?？傊?，在大量的隊列研究和meta分析中，TRG作為患者術(shù)后生存的一項重要預(yù)測因子得到證實。但是,，與上消化道腫瘤相比,，不同治療方案間較高的差異性可能對于一些直腸癌的研究間比較造成困難，不僅僅是TRGs,，而且對于臨床研究終點也有影響,。對于直腸癌而言，無論是否行新輔助治療,，最為重要的預(yù)后預(yù)測因素是環(huán)周切緣的狀態(tài)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。既然腫瘤退縮與這些因素相關(guān),，那么這個特征可能在一些計算模型中,，就會失去他的統(tǒng)計學(xué)方面的獨立性，這也就解釋了為什么一些研究不能將TRG作為獨立的預(yù)測因子的原因,。

消化道腫瘤,，特別是食道、胃及直腸腺癌新輔助治療后,，通過對于術(shù)后病理標本的檢測,，進行腫瘤退縮分級和評價是可行的。因此,，強烈推薦,，TRG應(yīng)該應(yīng)用于消化道腫瘤新輔助治療后病理報告中。

TRG的預(yù)后預(yù)測價值可能遠遠超過目前所使用的TNM分期系統(tǒng),，鑒于TRG系統(tǒng)的數(shù)量眾多,，因此文章提出，對于國際的和多學(xué)科委員會而言,，應(yīng)該將TRG融入病理報告方面做些重要工作,。對于觀察者，也應(yīng)該通過個人或集體的培訓(xùn)學(xué)習(xí),，使其規(guī)范化,。病理科醫(yī)生和臨床醫(yī)生都應(yīng)該在病理標本處理程序的標準化和腫瘤退縮分級的報告認識方面進一步合作。盡管TRG只是作為一個形態(tài)學(xué)上的分子指標,，但是在組織學(xué)方面,，也應(yīng)該予以重視，臨床試驗中的TRG報告必須標準化,，這樣對于局部進展期消化道腫瘤新輔助治療后的患者,，有助于進一步加強TRG價值的臨床證據(jù)。

對新輔助治療后的消化道腫瘤切除后標本的宏觀及病理學(xué)標準化問題,，傾向于Becker系統(tǒng)這樣的4層分級法,，這樣更接近AJCC/CAP的TRG系統(tǒng)的4層法，由此以來,，TRG作為一個有力的形態(tài)學(xué)上的預(yù)后生物指標,，做為臨床決策,、外科手術(shù)方案制定、術(shù)后輔助治療及隨訪時間的調(diào)整的預(yù)測指標,，也可以作為臨床試驗或研究項目中的潛在研究終點和患者預(yù)后的替代指標,。

近年來，隨著腫瘤治療新方案的不斷出現(xiàn),，例如上消化道腺癌中,，針對Her2的靶向治療，或免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用,。但是,，新方案治療后組織變化情況還知之甚少。因此,，仔細對治療后組織標本的病理檢測,，做出正確的TRG報告，可以為新藥應(yīng)用的抗藥機制進一步研究及作用提供重要信息,。