在延長晚期肺癌患者生存的征程中，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）從第一代發(fā)展到第三代，一代更比一代強,。第三代EGFR-TKI奧希替尼一線治療,，確能給EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）帶來更多獲益，但并非每位患者都如此,。如何把這部分效果不佳的患者提前識別出來,，缺乏臨床數(shù)據(jù)和可靠生物標志物。2021年11月,，日本學(xué)者發(fā)表在《Eur J Cancer》的一項研究回顧性研究,，初步給出一些參考答案。

EGFR突變是NSCLC患者最常見的驅(qū)動基因突變,。對于EGFR突變患者,，與細胞毒性化療相比，EGFR-TKIs延長了無進展生存期（PFS）,。第一代（吉非替尼或厄洛替尼）和第二代（阿法替尼）EGFR-TKIs為EGFR突變陽性NSCLC的初始治療,。

奧希替尼是第三代EGFR-TKI，最初用于二線治療后T790M介導(dǎo)的耐藥患者,。在2018 FLAURA研究中（一項納入既往未經(jīng)治EGFR突變陽性NSCLC患者的隨機III期試驗）,，與第一代EGFR-TKIs相比，奧希替尼的PFS改善更佳（18.9 vs 10.2個月,，風(fēng)險比[HR]0.46,，95% CI 0.37～0.57，P＜0.0001）,。2019年被證實,，奧希替尼總生存期（OS）優(yōu)于第一代EGFR-TKIs。

然而,，奧希替尼作為初始治療的臨床可測量預(yù)后因素的報道有限,。此外，F(xiàn)LAURA研究日本亞組OS的趨勢與總體人群不同,。另外,，日本人群的肺炎發(fā)病率高于其他人群。

發(fā)表在《Eur J Cancer》的該項回顧性,、多中心隊列研究,，納入了538例在2018年8月～2019年12月期間奧希替尼初始治療的EGFR突變陽性患者。

中位觀察期為14.7個月（四分位距11.4～20.0）,。中位PFS為20.5個月（95% CI 18.6～未達到）,。

多變量分析顯示，性別（男性）（風(fēng)險比[HR]1.99,，95%CI 1.35～2.93,，P=0.001）,、惡性積液（HR 1.51，95%CI 1.11～2.04,，P=0.008）,、肝轉(zhuǎn)移（HR 1.55，95%CI 1.03～2.33,，P=0.037）,、晚期不能切除（HR 1.71，95%CI,，1.04～2.82,，P=0.036）、突變類型和程序性細胞死亡配體1（PD-L1）表達與PFS相關(guān),。

L858R（HR 1.55,，95%CI 1.01～2.38，P=0.043）和罕見突變（HR 3.15,，95%CI 1.70～5.83,，P＜0.001）與PFS相關(guān)。

PD-L1表達為1%～49%（HR 1.66,，95%CI 1.05～2.63,，P=0.029）、≥50%（HR 2.24,，95%CI 1.17～4.30,，P=0.015）和未知（HR 1.53，95%CI 1.05～2.22,，P=0.026）與PFS相關(guān),。

219名患者中斷治療的主要原因為疾病進展（44.3%）、肺炎（25.5%）和其他不良事件（16.0%）,。

因此,，在奧希替尼初始治療期間，PD-L1表達與PFS顯著相關(guān),。值得注意的是，不良事件是停藥的重要原因,。

這是第一項對臨床實踐中奧希替尼一線治療的大規(guī)?；仡櫺躁犃醒芯俊Ｒ呀?jīng)確定了多個可在臨床實踐中測量的預(yù)測PFS的生物標志物,，可幫助治療決策,。關(guān)于PD-L1表達和突變類型的結(jié)果，可能對EGFR突變陽性患者初始或后續(xù)治療方案的選擇很重要,。安全性結(jié)果和停藥原因,，需要仔細評估,。

腫瘤PD-L1表達水平是使用免疫檢查點抑制劑已知的生物標志物；然而,，它也與EGFR-TKIs的療效相關(guān),。無論PD-L1表達如何，與一代二代EGFR-TKIs相比,，奧希替尼PFS更佳,。然而，這些既往報告有局限性,，包括分析的病例數(shù)量少,、免疫染色方法有差異以及PD-L1表達的cut-offs值不一致。本研究的優(yōu)勢在于,，與早期報告相比,，病例數(shù)量足夠多，并且使用的免疫染色方法（22C3）與實際臨床實踐相關(guān),。

一項重要的新發(fā)現(xiàn)是,，奧希替尼一線治療PD-L1高表達患者不那么有效。PD-L1高表達與EGFR-TKI耐藥相關(guān)的原因,，尚不完全清楚,；然而，PD-L1表達通過多種機制上調(diào),，包括癌基因的激活,。例如，YAP（yes相關(guān)蛋白）是一種癌基因,，主要調(diào)節(jié)Hippo通路,；YAP調(diào)節(jié)EGFR-TKI耐藥NSCLC細胞系中PD-L1的表達，而吉非替尼耐藥PC9細胞（19del）的YAP和PD-L1表達高于親代細胞,。需要進一步的轉(zhuǎn)化研究,，以探究使用PD-L1表達作為奧希替尼預(yù)后生物標志物的意義。

EGFR突變陽性患者EGFR-TKIs二線治療后,，可使用免疫檢查點抑制劑,；化療后免疫檢查點抑制劑二線治療，給EGFR突變陽性患者帶來的獲益微乎其微,。PD-L1高表達可能預(yù)測免疫檢查點抑制劑在EGFR突變陽性NSCLC患者中有療效,。阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑和紫杉醇是EGFR突變陽性患者一種有前景的治療選擇。研究者認為,，免疫檢查點抑制劑在EGFR突變陽性肺癌中的應(yīng)用,，值得進一步研究。

關(guān)于突變類型,，19del和L858R的治療效果有差異,，既往對第一代第二代EGFR TKIs的薈萃分析中有報道,。與第一代第二代EGFR TKIs相比，一線奧西替尼治療與PFS更好相關(guān),；然而,，由于只有L858R亞組分析的OS結(jié)果，仍不清楚19del和L858R患者是否應(yīng)采用相同的治療,。

該研究顯示,，奧西替尼初始治療時，不同突變類型的PFS存在顯著差異,，L858R患者的中位PFS為16.9個月,，相對優(yōu)于FLAURA研究。L858R患者的最佳一線治療仍然存在爭議,。一項II期試驗評估了奧西替尼對罕見突變患者的療效,，結(jié)果顯示，患者的中位PFS為8.2個月,。然而,，這項研究納入了既往接受過治療的患者。在本研究中,，中位PFS為7.8個月,，表明疾病得到了一定程度的控制。

FLAURA研究的結(jié)果表明,，日本人群因AEs的停藥率可能高于其他人群,。本研究有相似發(fā)現(xiàn)，538名患者中有219名在數(shù)據(jù)截止點停止治療,，其中91人（41.2%,，91/219）因不良事件而停止治療，56人（25.6%,，56/219）因肺炎而停止治療,。此外，因肺炎而中斷治療的患者轉(zhuǎn)為二線治療的比率,，比因疾病進展或其他不良事件而中斷治療的患者更差,。

此外，因肺炎以外的所有不良事件而停止治療的患者,，幾乎都繼續(xù)使用EGFR TKIs二線治療,；而56名因肺炎而停止治療的患者，12人（21.4%）無法繼續(xù)使用其他EGFR TKIs治療,。這表明，當(dāng)患者奧西替尼治療后發(fā)生肺炎時,，他們傾向于避免選擇其他EGFR TKIs進行后續(xù)治療,，并且可能不會從EGFR TKIs中完全獲益,。

總之，在真實世界的實踐中,，奧希替尼一線治療后PFS有獲益,；本研究確定了幾個可能影響EGFR突變陽性NSCLC患者治療策略的療效預(yù)測因子。由于不良事件（尤其是肺炎）是導(dǎo)致停藥的一個重要原因,，研究者計劃繼續(xù)研究不良事件對長期預(yù)后的影響,。

（選題審校：閆盈盈  編輯：丁好奇）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成,。）

參考資料：

Eur J Cancer. 2021 Nov 5;159:144-153.

Osimertinib as first-line treatment for advanced epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small-cell lung cancer in a real-world setting (OSI-FACT)

https://pubmed.ncbi.nlm./34749119/