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NSCLC的EGFR突變有幾十種亞型,，大部分患者屬于L858R,、19號外顯子插入突變（ins），是對靶向藥敏感的幸運兒,，而大約10%的EGFR患者攜帶有20ins,，對易瑞沙、特羅凱,、9291等靶向藥不敏感,，有效率只有3%-8%，大部分患者只能考慮化療或免疫治療,。 在近日2018WCLC大會上,，新型抗癌藥——波奇替尼（poziotinib）專治20ins突變，引起了業(yè)內的轟動,。為EGFR和HER2的20ins突變患者帶來了希望,。下面小編跟大家分享2018年WCLC上對這個新藥的臨床療效報道。 背景介紹 流行病調查顯示,，EGFR及HER2的20ins突變在NSCLC及其他癌種都能發(fā)生,，又以NSCLC患者多見。而中國NSCLC患者的EGFR20ins突變發(fā)生率達到6.3%（美國的近兩倍）,，因此該靶點突變的治療在國內顯得更為關鍵,。另外HER2的20ins突變在美國發(fā)生率有0.6%，而中國發(fā)生率未有報道,。 由于該靶點突變的國內患者比例不低,，故針對EGFR或HER2ins20突變的TKI研究結果也受到總人關注。但常用的TKIs治療效果并不樂觀,，EGFR-TKIs對該突變的總體ORR為3%（無763ins突變）及8%（有763ins突變）,，HER2-TKIs的總體ORR為11.9%。且統(tǒng)計顯示,，EGFR20ins突變的PFS比經典EGFR突變縮短了12個月（2m vs 14m）,！因此對ins20靶點的抗癌藥需求非常迫切。波奇替尼的應運而生變得尤為重要,！ 臨床前實驗 初步探討發(fā)現(xiàn),，20ins由于其α-C-螺旋的結構導致它的結合位點向內移位,，故TKIs難以與其結合發(fā)揮作用，而波奇替尼的特殊分子結構可以通過克服20ins上受阻的結合位點,，發(fā)揮作用,。 基于以上理論，細胞實驗發(fā)現(xiàn)了波奇替尼與其他TKIs相比,，其對EGFR及HER2的20ins變異細胞的殺傷所需的藥物濃度,，標準IC50濃度最低，表現(xiàn)出強勢的抑癌效應,。 臨床II期研究 在前期研究發(fā)現(xiàn)其對20ins突變的抑制效果后,，波奇替尼II期開放性試驗在美國安德森癌癥中心（MDACC）進行。試驗隊列分為兩組（EGFR-20ins+及HER2-20ins+）,，納入NSCLC患者（排除T790M+）的治療線數(shù)≥1,，包括無癥狀及穩(wěn)定的腦轉移患者，以便觀察波奇替尼對轉移的療效,。主要研究終點為ORR,，次要終點為PFS、OS,、DCR（疾病控制率）,、安全性。 試驗結果示： （1）波奇替尼在EGFR20ins+的NSCLC患者ORR達55%,，一線后治療的療效驚人,。 NSCLC患者PFS中位數(shù)達到5.5m。DOR結果也比較客觀,，如下圖,。
（2）波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也達到50%。
HER2患者PFS達5.1m,。 （3）安全性上： 三級及以上的治療相關不良事件發(fā)生占56%,，5級占1.5%,，因不良事件而停藥占3%,。
3級以上不良事件包括腹瀉、空腔黏膜炎,、大便失禁,、皮疹、惡心,、嘔吐,、體重減輕、疲勞和低血鉀,。
總結 綜上,，波奇替尼對于發(fā)生轉移及治療過的EGFR-20ins+患者具有很好的抗腫瘤活性能力,，這類人群目前為止尚無其他被證實有效的藥物。這種結果與目前經批準的TKIs及2線免疫治療相比具有很大的優(yōu)勢（波奇替尼ORR：55% ,； TKIs ORR：＜8%,； PD1及PDL1單抗二線治療：＜19% ）。中位數(shù)PFS達到5.5m且6例患者治療時間＞1年也說明了其持久的療效,。其療效也同樣反映在HER2-20ins+的NSCLC患者中（OS達50%,，PFS達5.1m）。治療相關的不良反應尚可,，但需要60%的劑量減少,，因不耐受而停藥的發(fā)生率較低（3%）。 在如此優(yōu)異的臨床結果鼓舞下,，一項全國性,、多中心的研究已開始招募EGFR及HER2 20ins突變NSCLC患者。期待進一步的臨床研究結果能證實波奇替尼的抗癌性,，為NSCLC的靶向治療提供一股勁力,。 |
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