對于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者來說，EGFR是常見的驅(qū)動基因,，針對EGFR突變的患者可以使用EGFR-TKI藥物進(jìn)行靶向治療,。然而，一些NSCLC患者對EGFR抑制劑卻無效,。目前,，除了T790M突變或c-MET擴增等繼發(fā)耐藥機制外，對EGFR-TKIs原發(fā)耐藥的原因尚不完全清楚,。 各種研究表明,，驅(qū)動基因的突變通過上調(diào)免疫檢查點分子的表達(dá)來介導(dǎo)免疫逃逸。 之前有研究報道ALK突變的肺腺癌患者,，接受克唑替尼治療后,， PD-L1高表達(dá)。各種研究表明PD-L1的腫瘤表達(dá)總體上是預(yù)測的接受免疫治療的晚期NSCLC患者的生存率,，PFS和治療反應(yīng),，那么PD-L1的表達(dá)是否可以預(yù)測EGFR-TKI的治療療效呢？

于是由吳一龍帶領(lǐng)的廣東肺癌研究所（簡稱肺研所）開始研究和評估腫瘤PD-L1的表達(dá)（PD-L1）是否可以預(yù)測EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療的反應(yīng),。最后肺研所還分享一例EGFR L858突變的NSCLC患者使用一代EGFR-TKI吉非替尼耐藥后,，換用pembrolizumab（K藥）顯示部分緩解PR的案例。

肺研所回顧分析了自2016年4月至2017年9月期間,，診斷出患有NSCLC的1,042名患者的醫(yī)療記錄,。排除了823例EGFR野生型患者，22例未接受EGFR-TKI的患者,，88例未有基線數(shù)據(jù)的患者和8例被診斷患有I-III期疾病的患者,。最后,，101例未接受過EGFR-TKI治療的EGFR突變（EGFR敏感性突變，包括外顯子19缺失,，G719X,，L858R和L861Q）的NSCLC患者納入本研究。同時針對這101例患者,，進(jìn)行IHC的方法檢測組織細(xì)胞和免疫細(xì)胞的PD-L1的表達(dá)以及CD8的表達(dá),。

根據(jù)PD-L1表達(dá)高低，分為如下幾個級別：

?（TC3 / IC3）定義為腫瘤細(xì)胞（TC）≥50％或免疫細(xì)胞（IC）≥10％,，

?（TC1-2 / IC1-2）定義為TC為5-49％或IC為5-9％,，

?TC或IC的陰性表達(dá)定義為<5％

淋巴細(xì)胞上的CD8表達(dá)為每個核心的基質(zhì)區(qū)室中所有有核細(xì)胞中的陽性細(xì)胞的比例，

陰性為（<10％）或陽性為（≥10％）,。

1.    PD-L1表達(dá)高低與EGFR突變的NSCLC對EGFR-TKI的療效相關(guān)

ORR：

與PD-L1低表達(dá)或無表達(dá)相比,，PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者客觀緩解率ORR顯著降低，分別為35.7％vs 63.2％vs 67.3％（P = 0.002）,，

PFS：

與PD-L1低表達(dá)或無表達(dá)相比,，PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者無進(jìn)展生存期PFS明顯縮短 PFS為 3.8 vs 6.0 vs 9.5個月（P <0.001）。

在攜帶外顯子19缺失的患者中,，與PD-L1低表達(dá)或無表達(dá)相比,，PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者的中位PFS為3.0 vs 7.0 vs 12.0個月，（P <0.001）

同樣,，在攜帶L858R突變的患者中,，與PD-L1低表達(dá)或無表達(dá)相比，PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者的中位PFS明顯縮短為4.7 vs 6.0 vs 9.0個月,，（P = 0.024）

該研究中共有15例患者對EGFR-TKIs原發(fā)耐藥,，除了1例NSCLC患者在EGFR-TKI治療期間伴有癥狀性腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展，大多數(shù)患者以原發(fā)病灶增大為特征的疾病進(jìn)展,。這15例患者中有4例患者為c-MET擴增,，1例患者為KRAS G12D突變，此外這15例患者HER2,，T790M和ALK均為野生型。

EGFR原發(fā)耐藥患者PD-L1陽性率明顯高于EGFR-TKIs獲得性耐藥患者（66.7％ vs 30.2％,，P = 0.009,。基于最近提出的分類,，我們將靶向耐藥分為四類：I型適應(yīng)性免疫抗性（PD-L1 + / CD8 +）,，II型免疫無知（PD-L1- / CD8-），III型內(nèi)源性誘導(dǎo) （PD-L1 + / CD8-）和IV型免疫耐受（PD-L1- / CD8 +）,。 這種方法揭示了原發(fā)耐藥患者中PD-L1和CD8雙重陽性的比例很高（46.7％,，7/15）,，這表明這些患者可能從PD-1免疫檢查點抑制劑治療中獲益。

案例分享：

一例EGFR L858突變的NSCLC患者,，對吉非替尼原發(fā)耐藥后,，換用K藥，效果不錯

一例EGFR L858R突變的NSCLC患者并未從吉非替尼中獲益治療（PFS：2.5個月）,。進(jìn)一步IHC顯示該患者PD-L1高表達(dá)（> 50％）,，以及高比例的CD8 +細(xì)胞。 基因檢測發(fā)現(xiàn)該患者的T790M,，c-MET,，KRAS和BIM的均為野生型。于是開始注射PD-1單抗pembrolizumab,，行6周期的治療后,，原發(fā)性肺病變的控制> 5個月，療效顯示為PR部分反應(yīng),。

參考文獻(xiàn)：

Strong PD-L1 expression predicts poor response and de novo resistance to EGFR TKIs among non-small cell lung cancer patients with EGFR mutation