導(dǎo)語

EGFR陽性的晚期NSCLC患者是否進(jìn)入“Chemotherapy free”的時代？日本的Isamu Okamoto教授團(tuán)隊(duì)納入了迄今為止樣本量最大的EGFR突變陽性病人,，分析了真實(shí)事件中影響 CGFR突變陽性晚期NSCLC患者的長期生存的因素,，研究結(jié)果近期發(fā)表在Lung Cancer雜志上。來自同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院的任勝祥教授為您深度解讀這一研究,。

名家點(diǎn)評

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）重要的驅(qū)動基因之一,，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine-kinase inhibitor, TKI）是這部分病人的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。第一代TKI藥物吉非替尼,、厄洛替尼,、埃克替尼,、以及第二代阿法替尼等在一系列的III期臨床試驗(yàn)中,，均展現(xiàn)出明顯優(yōu)于含鉑雙藥化療的無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和客觀緩解率（objective response rate, ORR）。同時,， 后線第二,、三代TKI阿法替尼,、達(dá)克替尼和第三代奧希替尼的成功上市進(jìn)一步的擴(kuò)大了EGFR-TKI的使用時間，很多學(xué)者開始質(zhì)疑傳統(tǒng)化療在這一部分人群中的地位,，EGFR陽性晚期NSCLC患者進(jìn)入「Chemotherapy free」的聲音也此消彼長,。為此，日本的Isamu Okamoto教授團(tuán)隊(duì)納入了迄今為止樣本量最大的EGFR突變陽性病人,，分析了真實(shí)世界中影響EGFR突變晚期NSCLC患者的長期生存的因素,，研究結(jié)果近期發(fā)表在Lung Cancer雜志上。研究者納入2008年1月到2012年12月間,，日本17個醫(yī)學(xué)中心的EGFR陽性共計(jì)1656例晚期NSCLC患者,，以期回答這一問題。由于臨床試驗(yàn)受制于人群的選擇與隨訪時間等諸多因素,，EGFR突變陽性病人能否從TKI治療中獲益,，尤其是能否獲得長期生存獲益，需要真實(shí)世界數(shù)據(jù)的進(jìn)一步解答,。

解讀一：EGFR突變陽性患者臨床病理特征對預(yù)后的影響

這一組患者平均年齡67歲,，80.6％的患者ECOG PS評分為0或1，中位隨訪時間為29.5個月,，中位總生存期（overall survival, OS）為29.7個月,，3年和5年生存率分別為41.2％和21.5％。其中,，IV期患者的中位OS為25.2個月,，3年和5年生存率分別為32.0%和13.8%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),，確診年齡較?。?lt;75歲）、無吸煙史,、ECOG PS評分良好,、腺癌、臨床分期較早以及存在EGFR敏感突變的患者OS明顯更優(yōu),；此外,，EGFR敏感突變中，19缺失突變患者的OS優(yōu)于L858R突變的趨勢（31.87個月：28.27個月）,。

解讀二：治療方案對5年生存的影響

吉非替尼,、厄洛替尼等TKI藥物在一系列的III期臨床試驗(yàn)中展示明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療的治療獲益。因此目前對于EGFR突變陽性的晚期肺癌患者,，國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案是EGFR-TKI,。但在這項(xiàng)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究中，有30.7%的患者一線接受了化療,。因此,，研究者在1055名患者中探索了化療和EGFR-TKI的不同用藥順序是否對OS存在影響,。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論一線,、二線使用TKI或化療,，幾組的OS并沒有明顯的差異；但是一線化療后二線TKI患者的5年生存率高于一線EGFR-TKIs治療的患者,，經(jīng)多因素校正不平衡的基線特征后仍存在上述差異,。

該研究是目前樣本量最大的真實(shí)世界中EGFR NSCLC患者的長期生存的研究，研究納入了2008-2012年的晚期EGFR NSCLC患者,，大部分患者接受了EGFR-TKI治療以及化療,，中位生存時間接近30個月，3年和五年的生存率分別為41.2%和21.5%,。由于這一時期大部分患者還不能接受二代或者三代的EGFR-TKI治療,，中位OS和既往OPTIMAL、 NEJ002等一代EGFR-TKI的III期研究的OS結(jié)果非常的接近,，也驗(yàn)證了這一類患者接受傳統(tǒng)化療以及第一代EGFR-TKI治療,，中位OS在2.5年，也提示我們需要探索更多的其他策略如研發(fā)新一代的TKI,、采用聯(lián)合化療或者抗血管新生等治療的聯(lián)合模式來提高患者的中位OS,。

該研究分析了臨床病理特征對于OS的影響，女性,、分期較早,、ECOG PS評分較好的患者有著更長的總生存期，這和我們既往的認(rèn)識一致,。該研究進(jìn)一步的分析了接受化療以及EGFR-TKI的治療次序?qū)τ诳傮w生存的影響,，結(jié)果顯示一線化療、二線EGFR-TKI治療的患者,，5年生存率最具有優(yōu)勢。那是不是說對于EGFR突變的肺癌患者,，應(yīng)該選擇一線化療,、二線EGFR-TKIs呢？答案是否定的,。包括IPASS,、OPTIMAL、WJTOG 3405等近10項(xiàng)一線使用EGFR-TKI對比含鉑化療的臨床研究,，顯示EGFR-TKI患者的PFS顯著優(yōu)于化療組,，我們有足夠的證據(jù)支持EGFR-TKI是具有EGFR突變晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。 那是什么因素導(dǎo)致了這一項(xiàng)大樣本的回顧性分析出現(xiàn)一線化療,、二線EGFR-TKI治療患者的5年生存率更優(yōu)呢,？ 由于這是一項(xiàng)回顧性分析,，每一亞組的基線特征很難得到平衡，同時也很難做到一線治療后的交叉治療,。我們看到,，一線化療組有更多IIIB或者腫瘤復(fù)發(fā)的患者、更多PS評分0-1分的患者,，并且一線接受EGFR-TKI治療組少于60%的患者接受二線化療,，而一線化療組有93%的患者繼續(xù)接受了二線治療。也就是說,，導(dǎo)致一線化療組患者更長5年生存的背后原因是既接受了化療,、又接受了EGFR-TKIs治療的患者長期生存獲益最大。

這一現(xiàn)象在OPTIMAL研究中首次報道,，其OS分析顯示接受EGFR-TKI 化療 vs EGFR-TKI vs化療的中位OS時間為30.7 vs 20.7 vs 11.2個月,，提示化療在EGFR突變晚期NSCLC患者中的地位不容忽視。而今年ASCO公布的一項(xiàng)III期臨床研究結(jié)果表明吉非替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的PFS,，與吉非替尼單藥一線治療后二線應(yīng)用化療組的PFS2相似,，聯(lián)合用藥或續(xù)貫用藥沒有影響總體PFS。這些研究結(jié)果均提示EGFR突變的患者,，既接受了化療,、又接受了EGFR-TKIs治療的患者長期生存獲益最大，而化療的使用時間,，是和EGFR-TKI同時使用,，還是EGFR-TKI失敗后二線使用，并不影響患者的PFS時間獲益,。

總結(jié)

總之,，該研究提供了真實(shí)世界內(nèi)EGFR 患者的長期生存包括3年和5年生存率的數(shù)據(jù)，也提示化療的作為傳統(tǒng)的抗腫瘤治療手段,，在這一類人群中仍然發(fā)揮著重要的延長生存時間的作用,。但該研究并未納入使用第三代EGFR-TKI的患者，未進(jìn)一步的區(qū)分EGFR突變是否存在其他合并的突變,，是否存在低豐度或者其他影響EGFR-TKIs療效的因素（如BIM缺失等）,，在精準(zhǔn)靶向治療策略縱深化發(fā)展的今天，我們還需要建立更合理的治療策略,，以期盡力延長患者的生存,、改善生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：Okamoto I, Morita S, et al. Real world treatment and outcomes in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: Long-term follow-up of a large patient cohort. Lung Cancer. 2018 Mar; 117:14-19.

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