作者：朱女士

腦轉(zhuǎn)移瘤(BRM)是晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者最常見的遠處轉(zhuǎn)移瘤之一，臨床預(yù)后較差,。隨著表皮生長因子受體(EGFR)激活突變的發(fā)現(xiàn),，EGFR抑制劑（EGFR-TKI）在很大程度上延長了EGFR突變NSCLC患者的無進展生存期(PFS)，從而改變了NSCLC患者的臨床預(yù)后,。目前,，有研究報道第三代EGFR-TKI(例如奧希替尼)具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)穿透性和活性，在EGFR突變合并多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者中顯示出比第一代EGFR-TKIs更好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)療效,。但是,，除了奧希替尼之外，難道就再也沒有其他可供選擇的治療方案嗎,？

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR)在NSCLC的血管生成和進展中起著重要作用,。既往研究表明，同時抑制EGFR和VEGF/VEGFR通路可以在抗腫瘤活性上產(chǎn)生更好的療效,，而且同時阻斷VEGF/VEGFR和EGFR通路還可以消除對EGFR-TKIs的原發(fā)耐藥性以及EGFR T790M突變產(chǎn)生的獲得性耐藥性,。因此，EGFR-TKI聯(lián)合血管生成抑制劑的抗癌方案也備受臨床關(guān)注,。

貝伐單抗,，又名阿瓦斯汀（Bevacizumab，Avastin）,，是重組的人源化單克隆抗體,，可以通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子的生物學(xué)活性而起到抗癌作用,。2004年2月26日,，貝伐單抗獲得FDA的批準上市,，這也是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥物。

既往的兩項臨床試驗(JO25567和NEJ026)證實了EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療晚期非鱗狀EGFR突變NSCLC患者的PFS顯著長于單獨使用EGFR-TKIs,。但是前期研究并未納入多發(fā)性BRMS的NSCLC患者，因此,，EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗是否能使那些患有多發(fā)性BRMS的患者受益仍未確定,。近期，有研究報道了EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療EGFR突變NSCLC合并多發(fā)性BRMS患者的臨床療效[1],，下面我們來一起看看這項研究的具體結(jié)果吧,。

本研究是一項回顧性研究,，共納入208例EGFR突變型非小細胞肺癌合并多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤(>3個病灶)患者。這208例患者中有149名患者接受EGFR-TKIs單一治療,，59名患者接受EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療(圖1）,。這項研究中使用的EGFRTKI包括吉非替尼(250毫克，每天一次),、厄洛替尼(150毫克,，每天一次)和埃克替尼(125毫克,，每天三次),。貝伐單抗的劑量為15 mg/kg，靜脈滴注,，21天為1個周期,。本研究每隔6-8周評價顱內(nèi)腫瘤反應(yīng)(MRI)和顱外腫瘤反應(yīng)(CT)，包括完全反應(yīng)(CR),、部分反應(yīng)(PR),、穩(wěn)定病變(SD)或進展病變(PD)。在治療開始后一個月評估患者治療反應(yīng),，然后每兩個月評估一次,，并對不良事件進行分級。

圖1 本研究共納入208例EGFR型NSCLC合并

多發(fā)性多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者

本研究結(jié)果顯示EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的顱內(nèi)客觀緩解率為66.1%,，而單用EGFR-TKIs治療的患者的顱內(nèi)客觀緩解率為41.6%,，因此EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗在顱內(nèi)客觀緩解率方面顯著優(yōu)于EGFR-TKIs單一治療（P=0.001)。

EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的全身性緩解率為74.6%,，而單用EGFR-TKIs治療的患者的全身性緩解率為57.1%，因此EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗在全身性緩解率方面也顯著優(yōu)于EGFR-TKIs單一治療（P=0.019),。

EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的顱內(nèi)PFS（即iPFS,，指從開始接受一線治療之日起至顱內(nèi)進展或死亡之日的時間）為14.0個月，而單用EGFR-TKIs治療的患者的顱內(nèi)PFS為8.2月,， 因此EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的顱內(nèi)PFS顯著長于EGFR-TKIs單一治療患者（P<0.001)（圖2）,。

圖2 EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗的顱內(nèi)PFS顯著長于

EGFR-TKIs單一治療

EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的全身性PFS（即sPFS，指從開始接受一線治療之日起至全身性進展或死亡之日的時間,，顱內(nèi)進展除外）為14.4個月,，而單用EGFR-TKIs治療的患者的全身性PFS為9.0月，因此EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的全身性PFS顯著長于EGFR-TKIs單一治療患者（P<0.001)（圖3）,。

圖3 EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗的全身性PFS

顯著長于EGFR-TKIs單一治療

本研究結(jié)果還報道EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的總生存期(OS)為29.6個月,，而單用EGFR-TKIs治療的患者的總生存期為21.7月，因此EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的總生存期顯著長于EGFR-TKIs單一治療患者（P<0.001)（圖4）,。多變量分析結(jié)果顯示貝伐單抗的加入與延長的顱內(nèi)和全身性PFS和OS獨立相關(guān),。

圖4 EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療的總生存期

顯著長于EGFR-TKIs單一治療

EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗組有50例患者(84.7%)出現(xiàn)Ⅲ度不良反應(yīng)，而EGFR-TKIs單用組有85例(57.0%)患者出現(xiàn)Ⅲ度不良反應(yīng)。EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗組患者最常見的不良反應(yīng)是皮疹,、高血壓,、腹瀉和甲溝炎，而EGFR-TKIs單藥治療組患者最常見的不良反應(yīng)是皮疹,、腹瀉,、甲溝炎和肝功能紊亂或肝功能異常。在59例EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗患者中有26名(44.1%)需要減少EGFR-TKIs的劑量,，而在149名EGFR-TKIs單藥治療患者中有62名(41.6%)需要減少EGFR-TKIs的劑量,。此外，兩組患者中均無顱內(nèi)出血和大咯血病例,。因此,，EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療的不良反應(yīng)并未高于EGFR-TKIs單藥治療。

既往臨床試驗(JO25567和NEJ026)證實了EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療晚期EGFR突變NSCLC患者的PFS顯著長于EGFR-TKIs單藥治療,，但對于多發(fā)性BRMS的NSCLC患者的療效尚不明確,。本研究結(jié)果顯示EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗不僅對晚期EGFR突變NSCLC患者有效，而且對NSCLC合并多發(fā)性BRMS的患者同樣安全,、有效,。因此EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗的治療策略值得臨床關(guān)注和進一步研究。