肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP）占兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%~40%^［1］，在兒科門診及住院患兒中較常見,。典型的兒童MPP表現(xiàn)為發(fā)熱,、干咳等，胸片表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)片狀陰影,，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療有效，臨床診斷和治療并不困難,。但近年來耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物的肺炎支原體（macrolide resistant Mycoplasma pneumoniae,，MRMP）感染及重癥肺炎支原體肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）,、難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumo-niae pneumonia,，RMPP）報(bào)道逐漸增多，如何合理使用抗菌藥物及其他有效的治療來縮短RMPP的病程,、減少并發(fā)癥成為兒科研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)將兒童MPP的治療進(jìn)展闡述如下。

1.1　大環(huán)內(nèi)酯類藥物　肺炎支原體(MP)感染有一定自限性,，輕癥病例可在門診治療,，《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》^［2］指導(dǎo)建議，以阿奇霉素為首選的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物是抗MP感染的一線藥物,，阿奇霉素劑量為10 mg/(kg·d),，1次/d，輕癥建議口服,，3 d為1個(gè)療程,，停4 d后重復(fù)1次；重癥宜選擇靜脈應(yīng)用,，可連用5~7 d,， 2~3 d后可重復(fù)第2個(gè)療程。有指南建議阿奇霉素序貫治療作為MPP的首選方案,，即開始以10 mg/kg的劑量靜脈給藥,，之后如感染癥狀明顯改善,，病情穩(wěn)定，可改為口服治療,，總療程不超過10 d^［3］,。其他常用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物包括紅霉素、克拉霉素等,。紅霉素20~30 mg/(kg·d),，克拉霉素15 mg/(kg·d),療程 10~14 d，嚴(yán)重者可適當(dāng)延長(zhǎng),。停藥依據(jù)臨床癥狀,、影像學(xué)表現(xiàn)及炎癥指標(biāo)決定，不宜以肺部實(shí)變完全吸收,、抗體陰性或 MP-DNA 轉(zhuǎn)陰作為停藥指征,。
目前東亞地區(qū)是全球MRMP情況最為嚴(yán)重的地區(qū)，其中日本和中國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道,，MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率已高達(dá)90%左右^［4-5］,，并對(duì)發(fā)熱病程和并發(fā)癥的發(fā)生產(chǎn)生影響^［6］。也有文獻(xiàn)報(bào)道,，MRMP患兒使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物大多數(shù)情況下仍有療效^［7］ ,。盡管我國(guó)MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥水平普遍為高水平耐藥，但在缺乏對(duì)兒童MPP更有效的藥物前提下,，大環(huán)內(nèi)酯類藥物仍被列為首選治療,。最近有實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)MP的抑制90%細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度(MIC90)較低,，分別為乙酰麥迪霉素(1 mg/L)<交沙霉素(4 mg/L)<麥迪霉素 (8 mg/L)<阿奇霉素 (16 mg/L)<紅霉素 (>128 mg/L)^［8］,。但目前尚缺乏相應(yīng)的臨床研究。
1.2　非大環(huán)內(nèi)酯類藥物　多項(xiàng)研究顯示,，四環(huán)素類,、喹諾酮類藥物都表現(xiàn)出對(duì)MRMP的有效性，臨床益處主要為縮短癥狀持續(xù)時(shí)間和快速退熱^［9-10］,。有研究對(duì)米諾環(huán)素治療開始后的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間明顯短于大環(huán)內(nèi)酯類藥物和托氟沙星^［9］,。有研究對(duì)左氧氟沙星治療兒童MRMP的有效性及安全性進(jìn)行了探索，Dai等^［10］對(duì)6例平均年齡為6歲9個(gè)月,，已使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物,、糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白仍有進(jìn)展的SMPP患兒，使用左氧氟沙星取得療效,，提示左氧氟沙星可用于治療兒童SMPP,。
值得注意的是，這些藥物在兒童中應(yīng)用受到限制，如說明書中強(qiáng)調(diào),，四環(huán)素類藥物僅限于8歲以上兒童,，而喹諾酮類藥物禁用于兒童。對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物初治失敗的MPP,，8歲以上患兒可優(yōu)先考慮換用四環(huán)素類藥物,，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素,。臨床醫(yī)師在選擇這些藥物時(shí)應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和益處,，并充分知情告知。
混合感染是SMPP或RMPP的重要原因,，由于病原學(xué)檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn),，近年來這一比例呈上升趨勢(shì),故當(dāng)初始大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療效果欠佳時(shí)，應(yīng)注意鑒別是耐藥菌株的因素還是合并混合感染,。對(duì)存在合并典型細(xì)菌感染征象,如肺膿腫,、膿胸及炎癥指標(biāo)急劇升高等的 RMPP 患兒，均應(yīng)考慮存在混合感染的情況^［11］,，應(yīng)在基礎(chǔ)治療同時(shí)及早給予經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,，同時(shí)積極尋找其他病原體依據(jù)。

2.1　糖皮質(zhì)激素　近年來RMPP比例不斷增高,，考慮與MP存在直接損傷和過度免疫反應(yīng)兩方面致病機(jī)制有關(guān),。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏及調(diào)節(jié)免疫等廣泛的藥理作用,，全身使用糖皮質(zhì)激素是治療SMPP 或RMPP 的重要選擇之一^［12］，首選甲潑尼龍或潑尼松,。
在MPP治療中,，糖皮質(zhì)激素使用的最佳時(shí)機(jī)尚不確定，一般認(rèn)為應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物7 d仍有發(fā)熱或病情進(jìn)展時(shí)開始應(yīng)用,，多數(shù)能取得良好療效,。有研究推薦早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，對(duì)預(yù)后有明顯改善,，有助于減少后期需要支氣管鏡下灌洗治療次數(shù)^［13］,。Miyashita 等^［14］ 發(fā)現(xiàn)當(dāng)乳酸脫氫酶(LDH)為302~364 IU/L 時(shí),為防止病情惡化可考慮使用糖皮質(zhì)激素，但當(dāng) LDH > 410 IU/ L 時(shí)提示此患兒將發(fā)展為 RMPP,，應(yīng)常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素,。
糖皮質(zhì)激素治療劑量也尚無共識(shí)。朱珍麗等^［15］對(duì)糖皮質(zhì)激素治療RMPP的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,，常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素治療,，即口服潑尼松或靜脈使用甲潑尼龍1~2 mg/(kg·d),療程3~7 d，或至體溫恢復(fù)正常，然后逐漸減量,；或使用激素沖擊治療,，甲潑尼龍10~30 mg/(kg·d),連用3 d，均有良好的臨床療效,，未發(fā)生激素不良反應(yīng),。一項(xiàng)Meta分析評(píng)估小劑量和大劑量甲潑尼龍治療SMPP兒童的安全性和有效性，與小劑量甲潑尼龍［1~2 mg/(kg·d),1次/d,3 d］相比,，大劑量甲潑尼龍［10~30 mg/kg,1次/d,3 d］顯著縮短了住院,、退熱及癥狀體征消失和肺陰影吸收時(shí)間，且2組不良事件發(fā)生率無顯著性差異^［16］,。
目前認(rèn)為,，糖皮質(zhì)激素是治療兒童RMPP 的有效方法，但劑量和療程并不是一成不變的,，應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化治療,。
2.2　靜脈用丙種球蛋白(IVIG)　鑒于MP感染可致過度免疫反應(yīng)， IVIG作為免疫調(diào)節(jié)劑,，是近年來治療SMPP或RMPP的方法之一,。IVIG應(yīng)用后可提高血漿IgG水平，封閉補(bǔ)體受體,，反饋性抑制抗體產(chǎn)生而調(diào)節(jié)免疫功能,，起抗感染、抗炎癥介質(zhì)與細(xì)胞因子以及免疫調(diào)節(jié)作用,。但I(xiàn)VIG價(jià)格昂貴且為血液制品,，不推薦常規(guī)應(yīng)用?！秲和窝字гw肺炎診治專家共識(shí)（2015年版）》^［1］指出 IVIG不常規(guī)推薦應(yīng)用于 MPP 的治療,，但當(dāng)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、免疫性溶血性貧血,、免疫性血小板減少性紫癜等自身免疫性疾病時(shí)可考慮應(yīng)用,，一般采用 1 g/(kg·d),1~2 d。目前一些IVIG治療MPP的研究,，已拓寬其應(yīng)用指征,，如在糖皮質(zhì)激素減量過程中出現(xiàn)體溫波動(dòng)，予IVIG 400 mg/(kg·d),，連用3 d,，可控制體溫^［17］;有學(xué)者認(rèn)為治療RMPP合并肺外損害時(shí)，IVIG（400 mg/kg,3 d）可作為糖皮質(zhì)激素的替代治療,，尤其是糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳,、存在激素使用禁忌證或考慮到其不良反應(yīng)時(shí)^［18］,。
IVIG作為輔助治療手段應(yīng)用于出現(xiàn)肺外損害的SMPP或RMPP患兒已逐漸被接受，但相關(guān)研究病例數(shù)目不多,，尚缺乏多中心大樣本研究來證實(shí)IVIG治療在SMPP或RMPP中的有效性,。

MPP易合并栓塞^［19］，可引起肺栓塞,、腎動(dòng)脈栓塞,、下肢栓塞、腦梗死及脾梗死等,，如不及時(shí)予有效治療易遺留后遺癥,。栓塞累及心、肺,、腦等重要臟器時(shí),，臨床癥狀兇險(xiǎn)，有短期內(nèi)致殘或致死風(fēng)險(xiǎn),，故預(yù)防MPP患兒血栓形成極為重要,。血栓形成與血液高凝狀態(tài)有關(guān)，MP感染可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞進(jìn)而影響凝血機(jī)制和纖溶激活系統(tǒng)的正常調(diào)節(jié),，使凝血功能紊亂,，從而導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)^［20］,積極改善SMPP患兒的血液高凝狀態(tài)，對(duì)改善患者預(yù)后可能具有重要意義,。
抗凝藥物主要包括肝素類藥物（普通肝素或低分子肝素）和維生素K拮抗劑,。為預(yù)防血栓形成，臨床常使用低分子肝素皮下注射,，療程可根據(jù)D-二聚體值的降低情況,。有研究對(duì)D-二聚體升高(≥243 μg/L)的MPP患兒行低分子肝素輔助治療，分別予低分子肝素鈣50 IU/kg,每 12 h 1次(小劑量組)及100 IU/kg,，每 12 h 1次(大劑量組),，2組較未使用肝素組明顯改善臨床癥狀，促進(jìn)肺部病變吸收,，縮短住院時(shí)間，減少住院費(fèi)用,，短期應(yīng)用無不良反應(yīng)^［21］,。對(duì)于已經(jīng)形成栓塞則需抗血栓治療，應(yīng)用肝素類藥物,，療程5~10 d,，用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)凝血功能，應(yīng)用肝素治療12~48 h后,，開始使用維生素K拮抗劑,，常用的是口服華法林，期間要監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，療程一般3~6個(gè)月^［22］,。但目前MPP合并高凝狀態(tài)使用抗凝藥物的有效性和安全性尚缺乏高級(jí)別循證依據(jù),，應(yīng)根據(jù)具體情況權(quán)衡利弊后酌情使用。

纖維支氣管鏡或電子支氣管鏡下支氣管灌洗治療目前已成為治療MPP的重要方法,。雖然目前使用糖皮質(zhì)激素和IVIG可有效控制RMPP患兒的發(fā)熱及過度炎癥反應(yīng),，但無法清除患兒支氣管內(nèi)大量痰栓、壞死黏膜阻塞及塑型性痰栓阻塞,。而支氣管鏡不僅可清除痰栓及壞死黏膜阻塞,，還可收集肺泡灌洗液進(jìn)行病原分析，甚至局部介入治療,，解決RMPP并發(fā)的氣道狹窄問題,。
關(guān)于纖維支氣管鏡對(duì)MPP的治療作用，已有不少研究^［23-24］,。任曉婷等^［23］研究發(fā)現(xiàn),，使用纖維支氣管鏡治療的 RMPP 組患兒咳嗽持續(xù)時(shí)間、肺部濕啰音,、住院時(shí)間等均顯著短于非纖維支氣管鏡治療組,。有研究發(fā)現(xiàn)，直接應(yīng)用大劑量甲潑尼龍治療不能明顯縮短患兒的住院時(shí)間及臨床癥狀消失時(shí)間,，對(duì)于影像學(xué)恢復(fù)也無明確優(yōu)勢(shì),，而進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查并行肺泡灌洗治療有利于臨床癥狀和影像學(xué)恢復(fù)^［24］。
關(guān)于纖維支氣管鏡治療時(shí)機(jī),，有研究認(rèn)為兒童 RMPP 應(yīng)盡早采用支氣管鏡進(jìn)行肺泡灌洗術(shù)治療^［25］,，當(dāng)臨床高度懷疑MPP患兒支氣管內(nèi)黏液栓堵塞時(shí)，早期（入院 3 d內(nèi)）行纖維支氣管鏡介入治療可明顯縮短熱程及住院時(shí)間,，并促進(jìn)白細(xì)胞,、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)恢復(fù)。但支氣管鏡檢查是一項(xiàng)有創(chuàng)技術(shù),，操作本身及麻醉均有一定風(fēng)險(xiǎn),，應(yīng)根據(jù)病情和患兒的具體情況決定手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)時(shí)機(jī)。

4%~20%的MPP可并發(fā)胸腔積液^［26］,，多預(yù)后良好,，經(jīng)過抗感染及糖皮質(zhì)激素治療后積液可吸收，積液量多時(shí)可進(jìn)行胸腔穿刺,，較少需要胸腔閉式引流及外科手術(shù)治療,。
壞死性肺炎是SMPP持續(xù)高熱的重要因素，多數(shù)患兒不需要侵入性操作或外科手術(shù)而治愈,，需手術(shù)切除病變肺組織的病例報(bào)道較少,。SMPP患兒遺留支氣管狹窄或不完全閉塞等后遺癥,，引流不暢可致反復(fù)感染，在作者單位也有因反復(fù)感染控制不佳而手術(shù)切除累及肺葉的數(shù)例患兒,，術(shù)后效果可,，但病例數(shù)量少，未行對(duì)照研究,。
綜上,，兒童MPP的臨床表現(xiàn)及預(yù)后不盡相同，宜采取個(gè)體化治療,。以阿奇霉素為首選的大環(huán)內(nèi)酯類藥物仍是抗MP的一線藥物,，糖皮質(zhì)激素是治療SMPP和RMPP的重要手段，當(dāng)小劑量糖皮質(zhì)激素療效欠佳時(shí)可考慮大劑量糖皮質(zhì)激素或IVIG治療,。四環(huán)素類,、喹諾酮類等二線藥物、纖維支氣管鏡介入應(yīng)在綜合考慮利益風(fēng)險(xiǎn)比的情況下謹(jǐn)慎選擇應(yīng)用,。