血糖監(jiān)測是糖尿病綜合管理的重要組成部分，血糖監(jiān)測技術(shù)更新日新月異,，其中持續(xù)葡萄糖監(jiān)測在臨床中應(yīng)用越來越普及,。其可反映血糖平均水平、血糖波動及高低血糖持續(xù)時間等多個參數(shù),，能全面分析患者全體血糖變化情況,。在這些參數(shù)中，近年來葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（time in range,，TIR）越來越受到關(guān)注,。早在2017年，糖尿病先進技術(shù)及治療（advanced technology and treatment of diabetes,，ATTD）大會在《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測臨床應(yīng)用國際專家共識》中就推薦TIR用于臨床試驗作為血糖控制的關(guān)鍵指標(biāo)之一^[1],。TIR雖然是持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）的重要指標(biāo)之一，但目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),，為規(guī)范臨床上TIR的應(yīng)用,，2019年2月，ATTD大會就TIR的臨床應(yīng)用召開專家研討會,，對TIR測定方法,、技術(shù)要求、不同患者目標(biāo)設(shè)定展開研討，并形成共識文件《TIR（葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間）國際共識》（以下簡稱《共識》）,，已于2019年6月8日在線發(fā)表于Diabetes Care上^[2],。

葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（time in range,，TIR）可分為狹義及廣義的TIR,。通常所說的TIR為狹義的TIR，指的是24 h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常為3.9~10.0 mmol/L,，或為3.9~7.8 mmol/L）的時間（通常用min表示）或其所占的百分比,。而廣義的TIR可以指葡萄糖處于不同范圍內(nèi)（低值、高值）的時間,，臨床中亦應(yīng)對廣義的TIR進行定量分析,。在2017年《CGM臨床應(yīng)用國際專家共識》中推薦的14個CGM核心參數(shù)中^[1]，除了葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)（3.9~10.0 mmol/L）時間外,，還推薦分別計算葡萄糖>10.0 mmol/L,、>13.9 mmol/L的時間及葡萄糖<3.9 mmol/L、<3.0 mmol/L的時間,。在2019《共識》中^[2],，根據(jù)血糖對高血糖及低血糖進行了分度，并推薦分別定量分析葡萄糖高于目標(biāo)范圍時間（time above range,，TAR）,，包括1級TAR：血糖10.1~13.9 mmol/L，2級TAR：血糖>13.9 mmol/L,，及葡萄糖低于目標(biāo)范圍時間（time below range,，TBR），包括1級TBR：血糖3.0~3.8 mmol/L,，2級TBR：血糖<3.0 mmol/L,。

一項系統(tǒng)性綜述分析了18項研究,，結(jié)果顯示,，%TIR和HbA_1c之間存在線性關(guān)系：%TIR=-12.762 × HbA_1c+155.4（CI=-2.7%，SEM斜率=1.7,，SEM截距=13.3）^[3],。根據(jù)TIR可粗略估計HbA_1c水平，例如70%,、50% TIR分別相當(dāng)于HbA₁c 7.0%,、8.0%。TIR增加10%約可使HbA_1c下降0.5%,。不同的TIR相對應(yīng)的HbA_1c水平如表1所示,。

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表1

TIR與HbA_1c的對應(yīng)關(guān)系

表1

TIR與HbA_1c的對應(yīng)關(guān)系

TIR（3.9~10.0 mmol/L）	HbA1c（%）	HbA1c預(yù)測值的95%置信區(qū)間（%）
20%	9.4	8.0，0.7
30%	8.9	7.6，10.2
40%	8.4	7.1,，9.7
50%	7.9	6.6,，9.2
60%	7.4	6.1，8.8
70%	7.0	5.6,，8.3
80%	6.5	5.2,，7.8
90%	6.0	4.7，7.3

注：TIR：目標(biāo)范圍內(nèi)時間,；HbA_1c：糖化血紅蛋白

研究發(fā)現(xiàn),，TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥風(fēng)險顯著相關(guān)。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院對3 262例住院2型糖尿病患者CGM中的TIR和視網(wǎng)膜病變（DR）數(shù)據(jù)進行了分析,，首次發(fā)現(xiàn)TIR與DR嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān),，DR更嚴(yán)重的患者的TIR更低,、血糖波動參數(shù)更高,。隨著TIR四分位數(shù)的上升，各嚴(yán)重程度DR的患病率均顯著下降,。多分類Logistic回歸分析顯示,，在校正了年齡、性別,、體質(zhì)指數(shù),、糖尿病病程、血壓,、血脂及HbA_1c水平后,，TIR與不同嚴(yán)重程度的DR仍顯著相關(guān)。與最低四分位數(shù)相比,，TIR位于最高四分位的患者發(fā)生任意嚴(yán)重程度DR的風(fēng)險降低了47%,，輕度非增殖性DR風(fēng)險降低44%,，中度非增殖性DR風(fēng)險降低62%，威脅視力的DR風(fēng)險降低47%。TIR與DR的相關(guān)性在進一步校正血糖波動參數(shù)后有所下降,，但TIR與發(fā)生任意嚴(yán)重程度DR的相關(guān)性仍具有統(tǒng)計學(xué)意義^[4]。隨后Beck等^[5]利用糖尿病控制和并發(fā)癥試驗（DCCT）研究中1 440例患者自我血糖監(jiān)測的7點血糖檢測值（每3個月1次）來計算TIR,，并分析其與微血管并發(fā)癥之間的關(guān)系,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIR與微血管并發(fā)癥風(fēng)險顯著相關(guān)，TIR越小,，視網(wǎng)膜病變發(fā)生率,、微量白蛋白尿越高，TIR每降低10個百分點,，DR發(fā)生或進展的風(fēng)險增加64%,，微量蛋白尿發(fā)生或進展的風(fēng)險增加40%，提示TIR可作為臨床試驗中的有效終點指標(biāo)。除糖尿病微血管并發(fā)癥外,，也有研究證實TIR與糖尿病患者大血管病變相關(guān),，例如同樣也是上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院分析了2 215例2型糖尿病患者CGM中的TIR與頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima media thickness，CIMT）的關(guān)系,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與CIMT正常者相比,，CIMT異常者的TIR明顯下降。隨著TIR的增加,，CIMT異常的患病率逐漸降低,。校正傳統(tǒng)心血管病風(fēng)險因素后，TIR每增加10%,，CIMT異常的風(fēng)險可降低6.4%^[6],，提示TIR與糖尿病大血管并發(fā)癥密切相關(guān)。

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圖1

不同人群的目標(biāo)范圍內(nèi)時間控制目標(biāo)

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圖1

不同人群的目標(biāo)范圍內(nèi)時間控制目標(biāo)

有效且安全的血糖控制目標(biāo)是減少TBR,，從而增加TIR。需注意的是,，血糖控制目標(biāo)應(yīng)根據(jù)患者情況而個體化,，例如對于1型或2型糖尿病患者群，其血糖目標(biāo)范圍是3.9~10.0 mmol/L,，而妊娠期則為3.5~7.8 mmol/L,。相對于1型糖尿病，2型糖尿病血糖變異,、低血糖更少,，可有更多的葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間。在《共識》中,，對1型糖尿?。═1DM）/2型糖尿病（T2DM）,、老年或高風(fēng)險T1DM/T2DM,、T1DM合并妊娠、T2DM合并妊娠/妊娠糖尿病等四類人群中分別設(shè)定了相應(yīng)TIR目標(biāo)值,。

1．T1DM和T2DM患者（表2）：

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表2

1型,、2型糖尿病患者的TIR控制目標(biāo)

表2

1型、2型糖尿病患者的TIR控制目標(biāo)

TIR		TBR		TAR
讀數(shù)占比（%）,；每日時間（h）	目標(biāo)范圍（mmol/L）	讀數(shù)占比（%）,；每日時間（h）	低于目標(biāo)范圍（mmol/L）	讀數(shù)占比（%）；每日時間（h）	高于目標(biāo)范圍（mmol/L）
>70%;	3.9~10.0 mmol/L	<4%;	<3.9 mmol/L	<25%;	>10.0 mmol/L
>16 h, 48 min		<1 h		<6 h
		<1%;	<3.0 mmol/L	<5%;	>13.9 mmol/L
		<15 min		<1 h, 12 min

注：TIR：目標(biāo)范圍內(nèi)時間,；TBR：葡萄糖低于目標(biāo)范圍時間,；TAR：葡萄糖高于目標(biāo)范圍時間

目標(biāo)范圍設(shè)定為3.9~10.0 mmol/L,；對于1級及2級高血糖、低血糖均作出相應(yīng)推薦,。TIR每增加5%,，對T1DM或T2DM患者都會帶來顯著的臨床益處，對于年齡<25歲的患者,，HbA_1c目標(biāo)值為7.5%,，則相應(yīng)TIR的目標(biāo)大約為60%。

2．老年或高風(fēng)險T1DM/T2DM患者（表3）：

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表3

老年或高風(fēng)險1型,、2型糖尿病患者的TIR控制目標(biāo)

表3

老年或高風(fēng)險1型,、2型糖尿病患者的TIR控制目標(biāo)

TIR		TBR		TAR
讀數(shù)占比（%）；每日時間（h）	目標(biāo)范圍（mmol/L）	讀數(shù)占比（%）,；每日時間（h）	低于目標(biāo)范圍（mmol/L）	讀數(shù)占比（%）,；每日時間（h）	高于目標(biāo)范圍（mmol/L）
>50%;	3.9~10.0 mmol/L	<1%;	<3.9 mmol/L	<10%;	>13.9 mmol/L
>12 h		<15 min		<2 h,24 min

注：TIR：目標(biāo)范圍內(nèi)時間；TBR：葡萄糖低于目標(biāo)范圍時間,；TAR：葡萄糖高于目標(biāo)范圍時間

考慮到這一部分人群的低血糖風(fēng)險,，《共識》將TIR目標(biāo)從>70%降至>50%，并將TBR降至<1%（且僅為<3.9 mmol/L）,，目的是為了更強調(diào)減少低血糖,，同時預(yù)防嚴(yán)重高血糖。

3．1型糖尿病合并妊娠期（表4）：

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表4

1型糖尿病合并妊娠TIR控制目標(biāo)

表4

1型糖尿病合并妊娠TIR控制目標(biāo)

TIR		TBR		TAR
讀數(shù)占比（%）,；每日時間（h）	目標(biāo)范圍（mmol/L）	讀數(shù)占比（%）；每日時間（h）	低于目標(biāo)范圍（mmol/L）	讀數(shù)占比（%）,；每日時間（h）	高于目標(biāo)范圍（mmol/L）
>70%;	3.5~7.8 mmol/L	<4%;	<3.5	<25%	>7.8
>16 h,48 min		<1 h		<6 h
		<1%;	<3.0
		<15 min

注：TIR：目標(biāo)范圍內(nèi)時間,；TBR：葡萄糖低于目標(biāo)范圍時間；TAR：葡萄糖高于目標(biāo)范圍時間

在妊娠期間,，在安全的情況下,，目標(biāo)范圍更加嚴(yán)格（3.5~7.8 mmol/L），TIR要求更嚴(yán)格（>70%）,，同時減少TAR和血糖變異,。TIR每增加5%，對T1DM合并妊娠患者都會帶來顯著的臨床益處,，對于妊娠2型糖尿病患者,，目前TIR目標(biāo)值證據(jù)有限，需更多的研究,。

標(biāo)準(zhǔn)化葡萄糖報告對于優(yōu)化糖尿病的臨床決策至關(guān)重要,，報告應(yīng)該容易讓臨床醫(yī)師及糖尿病患者讀懂,，是作為臨床決策的一個組成部分,。共識推薦使用標(biāo)準(zhǔn)化動態(tài)葡萄糖圖譜，報告包括了持續(xù)葡萄糖監(jiān)測的所有核心指標(biāo)以及14 d的葡萄糖概況,，以一個標(biāo)準(zhǔn)日（24 h）的形式將多天的血糖數(shù)據(jù)疊加在相應(yīng)時間點呈現(xiàn),，由五個平滑曲線來表示血糖監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)。共識對AGP圖譜進行更新,，將原來的第10和第90百分位數(shù)改為采用第5和第95百分位數(shù)曲線解釋葡萄糖值范圍的下限和上限,。

TIR是最新指南推薦的血糖監(jiān)測的重要指標(biāo)之一,，可更加全面反映患者的血糖控制水平,，是HbA_1c重要補充，并與HbA_1c具有線性關(guān)系,，目前已有臨床證據(jù)證實其與糖尿病視網(wǎng)膜病變和微量白蛋白尿之間存在顯著相關(guān)性,。共識推薦臨床工作中應(yīng)根據(jù)不同類型糖尿病患者群的特點個體化制定TIR目標(biāo)，并推薦使用易懂的標(biāo)準(zhǔn)化AGP作為臨床決策工具,，根據(jù)動態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整治療方案,。