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防治骨質(zhì)疏松是降低骨折風(fēng)險的有效手段,，有助于改善老年人群生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。在骨質(zhì)疏松藥物的臨床試驗中,，一般將骨折作為主要臨床終點,。然而，這對于成本,、隨訪時間和納入標(biāo)準(zhǔn)的要求較高,，限制了新藥的開發(fā)和應(yīng)用。 骨密度（BMD）是評估骨折風(fēng)險的重要指標(biāo),，那么在臨床試驗中可否通過評估BMD的改變代替對骨折結(jié)局的觀測呢,？本月The Lancet Diabetes & Endocrinology 發(fā)表了一項薈萃分析，探討了BMD作為骨折替代指標(biāo)的合理性,。 研究最終納入23項隨機,、安慰劑對照試驗，共包括91,779名研究對象,。結(jié)果表明治療后髖關(guān)節(jié),、股骨頸和脊柱的BMD改變與椎體、髖關(guān)節(jié)和非椎體骨折風(fēng)險降低有關(guān),，并且全髖關(guān)節(jié)和股骨頸的BMD改變的預(yù)測價值優(yōu)于腰椎BMD（圖1）,。在治療后第24個月，髖關(guān)節(jié)BMD改變1.42-3.18%,，可作為骨折風(fēng)險降低的閾值,。 圖1. 治療后24個月BMD改變與骨折風(fēng)險降低的關(guān)聯(lián) （A.椎體骨折；B.髖關(guān)節(jié)骨折,；C.非椎體骨折） 通過納入多種骨質(zhì)疏松藥物的大規(guī)模RCT,，該研究表明治療后第24個月的BMD變化可用于替代骨折終點事件。但該研究納入對象以女性為主,，并且未納入新藥物的小規(guī)模RCT,，研究結(jié)論有待進一步驗證。 相比于對骨折終點的觀測,，骨密度測定簡便易行,，耗時更短。期待通過BMD這一指標(biāo)的應(yīng)用,，可降低臨床試驗的成本和隨訪時間,，使患者可盡早獲益于新藥治療。 參考文獻： https://www./pdfs/journals/landia/PIIS2213-8587(20)30159-5.pdf 重組人生長激素（rhGH）于1985年問世,，現(xiàn)已被廣泛用于生長激素缺乏和其他兒童生長障礙相關(guān)疾病,。SAGhE研究于2007年啟動，旨在評估兒童期進行rhGH治療對患者死亡率和癌癥發(fā)病率影響,。兩項SAGhE初步研究顯示,，rhGH治療可能與死亡和腦卒中有關(guān),，但該結(jié)果與其他短期研究并不一致。 本月發(fā)表于The Lancet Diabetes & Endocrinology 的一篇研究根據(jù)8個國家的SAGhE數(shù)據(jù),，報道了童年rhGH治療對長期死亡率的影響,。 研究納入了24,232名童年接受rhGH治療的患者，隨訪400,000人年,。研究團隊根據(jù)疾病的死亡風(fēng)險將患者分為低危,、中危和高危組（表1），隨訪其疾病特異性死亡率并計算標(biāo)準(zhǔn)死亡比（SMR）,。 表1. 不同疾病所屬風(fēng)險分層 結(jié)果顯示,，因孤立性生長激素缺乏或特發(fā)性矮小接受治療的患者，全因死亡率無顯著增加（SMR=1.1）,。小于胎齡兒（法國隊列中）,、中危和高危組兒童的死亡率增加，對應(yīng)的SMR分別為1.5,、3.8和17.1,。死亡率與rhGH的每日劑量和累計劑量無關(guān)。所有風(fēng)險組的循環(huán)和血液系統(tǒng)疾病特異性死亡率升高,。 該研究表明,，兒童時期使用rhGH治療孤立性生長激素缺乏或特發(fā)性矮小，不會增加患者的死亡風(fēng)險,。盡管在疾病風(fēng)險較高的患者中出現(xiàn)了長期死亡率的增加,，但研究團隊認為這更可能與其潛在病因有關(guān)，而非rhGH治療的不良作用,。不過,，仍然建議醫(yī)生對接受rhGH的兒童進行長期監(jiān)測，持續(xù)關(guān)注該藥物的安全性研究,。 原文鏈接： https://www./journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30163-7/fulltext 隨著新冠肺炎疫情持續(xù),，全球新冠肺炎死亡病例已超過77萬例。近期來自于中國,、英國和美國等多個國家的研究表明,，糖尿病患者感染新冠病毒（COIVD-19）的風(fēng)險更高，并且更容易發(fā)展為危重病例甚至死亡,。然而,，尚不清楚不同類型糖尿病患者面臨的COIVD-19相關(guān)風(fēng)險是否存在差異。 英國NHS的Valabhji教授團隊探究了1型糖尿?。═1DM）和2型糖尿病患者（T2DM）因COVID-19死亡的風(fēng)險及相關(guān)危險因素，兩項研究均發(fā)布于本月的The Lancet Diabetes & Endocrinology,。 首先[1],，研究團隊納入了來自英國全科醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫的61,414,470名研究對象,。23,698人因COVID-19死亡，其中近三分之一患有糖尿病,。與未患糖尿病的新冠肺炎患者相比,，患有糖尿病的患者死亡率更高（圖2）。T1DM和T2DM患者發(fā)生COVID-19相關(guān)院內(nèi)死亡的風(fēng)險分別為3.51（95% CI 3.16-3.90）和2.03（95% CI 1.97-2.09）,。 圖2. 2020年5月1日至5月11日,，不同糖尿病狀態(tài)患者的院內(nèi)COVID-19死亡率 隨后[2]，該研究團隊進一步探究了可能導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生COVID-19相關(guān)死亡的危險因素,，通過分析263,490名T1DM患者和2,874,020名T2DM患者的健康數(shù)據(jù),，研究者發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中，與COVID-19死亡相關(guān)的危險因素與普通人群基本一致（如高齡,、男性,、腎功能受損和心血管疾病）,。 此外,，對于糖尿病患者而言，糖化血紅蛋白（HbA1c）升高可能增加COVID-19相關(guān)死亡的風(fēng)險,。與糖化血紅蛋白（HbA1c）在6.5-7.0%之間的患者相比,，HbA1c水平≥10.0%的T1DM和T2DM患者發(fā)生COVID-19相關(guān)死亡的風(fēng)險分別為2.23和1.61。BMI與COVID-19相關(guān)死亡呈U型關(guān)系,，BMI<20 kg/m2和BMI≥40 kg/m2均是糖尿病患者發(fā)生COVID-19相關(guān)死亡的危險因素（圖3）,。 圖3A. T1DM患者發(fā)生COVID-19相關(guān)死亡的風(fēng)險 圖3B. T2DM患者發(fā)生COVID-19相關(guān)死亡的風(fēng)險 以上研究對于醫(yī)療工作者和糖尿病患者均具有重要啟示。一方面,，罹患糖尿病是新冠肺炎惡化和死亡的危險因素,，應(yīng)將該部分患者作為管理的重點人群，并且根據(jù)患者的糖尿病類型,、年齡和其他疾病等制定個體化的治療方案,。另一方面，糖尿病患者可通過調(diào)整生活方式和積極治療,，改善體重和血糖管理,，從而降低發(fā)生新冠肺炎相關(guān)死亡的風(fēng)險。 [1]https://www./journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30272-2/fulltext [2]https://www./journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30271-0/fulltext 胰腺癌是美國癌癥相關(guān)死亡的第三位原因,，由于多數(shù)患者確診時已處于疾病晚期,，胰腺癌的5年生存率低于10%。對高危人群進行篩查有助于癌癥的早期診斷,，但目前對于胰腺癌危險因素的認識并不全面,，難以制定有效的篩查策略。 多項研究表明糖尿病是胰腺癌的危險因素,，部分患者會在胰腺癌確診前的數(shù)月至數(shù)年發(fā)生糖尿病,。本月,，JAMA Oncology 發(fā)布一項隊列研究，旨在評估一般人群中糖尿病患病時間和近期體重改變與胰腺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián),。 研究人群來自護士健康研究（NHS）和健康專業(yè)人員隨訪研究（HPFS）的112,818名女性和46,207名男性,，隨訪時間近30年。 結(jié)果表明,，與未患糖尿病的研究對象相比,，新發(fā)糖尿病（≤4年）和長期患糖尿?。ǎ?年）的研究對象發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險分別為2.97和2.16,。與近期未出現(xiàn)體重下降的研究對象相比，近期體重下降1-4 磅,、5-8磅和＞8磅的研究對象胰腺癌風(fēng)險分別為1.25,、1.33和1.92。對于新發(fā)糖尿病患者,，體重下降1-8磅和＞8磅對應(yīng)的胰腺癌風(fēng)險為3.61和6.75（表2）（1磅=454克）,。在高齡、BMI＜25 kg/m2以及體重下降原因不明的患者中,，該作用更為明顯（圖4）,。 圖4. 不同年齡、既往BMI和減重意向的患者中,，不同糖尿病狀態(tài)和近期體重改變情況對應(yīng)的胰腺癌發(fā)病率 本研究表明,，新發(fā)糖尿病伴隨近期體重下降的患者，胰腺癌風(fēng)險顯著升高,。對于年齡超過50歲和既往體重正常的患者,，該現(xiàn)象的出現(xiàn)應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意。不過,，對新發(fā)糖尿病和體重減輕的人群進行胰腺癌篩查的臨床獲益,，仍有待進一步驗證。 原文鏈接： https:///journals/jamaoncology/article-abstract/2769304 純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）是一種罕見的遺傳性代謝疾病,，患者自出生即暴露于極高水平的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）中,，早發(fā)心血管疾病。然而,，常規(guī)降脂治療主要通過誘導(dǎo)LDL受體功能發(fā)揮作用,，很難使患者的LDL-C水平達到指南推薦目標(biāo)。 抗血管生成素3（ANGPTL3）是脂蛋白酶脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶抑制劑,，對于脂代謝有重要調(diào)節(jié)作用,。evinacumab是一種ANGPTL3的單克隆抗體，可通過阻斷ANGPTL3起到降低膽固醇的作用。本月The New England Journal of Medicine 發(fā)布了evinacumab治療HoFH的3期雙盲,、安慰劑對照臨床試驗結(jié)果,。 研究人員隨機分配65名患者,，試驗組每4周靜注一次evinacumab（n=43）,，安慰劑組使用安慰劑治療（n=22）。主要結(jié)局為第24周時LDL-C水平相對于基線的變化百分比,。 圖5. 安慰劑組和試驗組患者LDL-C水平自基線至第24周的改變 結(jié)果顯示,，在第24周，試驗組患者的LDL-C水平較基線降低47.1%,，安慰劑組較基線升高了1.9%,，組間最小二乘均值差異為-49.0個百分點；LDL-C水平的組間最小二乘均值絕對差異為-132.1 mg/dL（圖5）,。在無效-無效突變和非無效突變的患者中,，試驗組的LDL-C水平均顯著低于安慰劑組（圖6）。二組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異,。 圖6. 不同類型LDL受體變異的LDL-C水平改變百分比 該結(jié)果表明,，通過24周的evinacumab治療，可使患者LDL-C水平較安慰劑組降低49.0%,。 值得關(guān)注的是,，即使在心血管風(fēng)險更高、常規(guī)治療反應(yīng)不佳的無效-無效突變患者中,，evinacumab也可有效降低LDL-C水平,。不過，限于試驗的隨訪時間和研究規(guī)模,，evinacumab的遠期安全性,，尤其是對心血管風(fēng)險的影響，仍有待進一步驗證,。 原文鏈接： https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa2004215 作者：中國醫(yī)科大學(xué) 付金蓉 |
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