生物標(biāo)志物可以協(xié)助判斷預(yù)測(cè)治療的有效性,，也承擔(dān)著指導(dǎo)臨床藥物使用的“重要角色”,。目前用于預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的標(biāo)志物主要有以下幾種。

腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)目前被認(rèn)為是抗PD-1/PD-L1治療的優(yōu)勢(shì)人群選擇的最合理標(biāo)志物,。PD-1/PD-L1抑制劑的療效與PD-L1表達(dá)水平密切相關(guān)：PD-L1表達(dá)水平越高,，治療有效的機(jī)會(huì)將大大增加；PD-L1表達(dá)低或不表達(dá),，則對(duì)免疫療法不敏感,，免疫藥物治療可能無(wú)效。然而,，基于PD-L1的生物學(xué)特性,，其作為生物標(biāo)志物也面臨一定的挑戰(zhàn)：如腫瘤具有異質(zhì)性，同一病灶的不同位置,，不同病灶之間的PD-L1表達(dá)水平不同,；PD-L1的表達(dá)具有誘導(dǎo)性和動(dòng)態(tài)性，即不同的治療階段和不同的治療方式均會(huì)影響其表達(dá),。因此,，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步研究與探索PD-L1生物標(biāo)志物的價(jià)值。

TMB全稱為腫瘤突變負(fù)荷,，是指腫瘤基因組中去除胚系突變后的體細(xì)胞突變數(shù)量,，基因水平變異可能導(dǎo)致蛋白表達(dá)發(fā)生變化，產(chǎn)生新抗原激發(fā)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，腫瘤突變負(fù)荷一直是免疫治療的療效生物標(biāo)記物的另一研究熱點(diǎn),。其中,，在肺癌和黑色素瘤中，TMB表達(dá)最高,，更多免疫治療陽(yáng)性獲益,。TMB逐步成為繼PD-L1之后的預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)治療效果的潛在標(biāo)志物。但是由于腫瘤的異質(zhì)性,、不同的臨界值,、不同獲取樣本的時(shí)間等影響因素，目前TMB可能仍是一個(gè)參考的生物標(biāo)志物,。

當(dāng)FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗（keytruda）治療不可切除或轉(zhuǎn)移性未經(jīng)治療的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）實(shí)體瘤的時(shí)候,，掀起了免疫治療腫瘤標(biāo)志物的一個(gè)高潮，這也是首次批準(zhǔn)的不以腫瘤部位為參考,，僅靠生物標(biāo)志物來(lái)進(jìn)行的治療方案,。MSI-H和dMMR實(shí)為兩種不同檢測(cè)方法，但其檢測(cè)結(jié)果代表的臨床指導(dǎo)意義非常類(lèi)似,，MSI-H可以被認(rèn)為等同于dMMR,。若經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，患者的腫瘤組織病灶為MSI-H或dMMR,，則意味著體細(xì)胞過(guò)度突變,，腫瘤表達(dá)出很多新抗原，那么免疫系統(tǒng)則更容易識(shí)別腫瘤,，進(jìn)而發(fā)揮其殺傷功能,。MSI存在于多種實(shí)體腫瘤中，如結(jié)直腸癌,、子宮內(nèi)膜癌,、胃癌、肝癌等,，但MSI-H在肺癌中的發(fā)生率很低,。PD-L1與dMMR/MSI-H是目前臨床較為成熟的生物標(biāo)志物。

除上述3類(lèi)腫瘤生物標(biāo)志物外,，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）和基因表達(dá)譜（GEP）也可作為生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè),。TIL在腫瘤免疫機(jī)制中處于免疫應(yīng)答和調(diào)控作用的前沿，免疫治療的效果與腫瘤是否被免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān),，PD-1抑制劑無(wú)法對(duì)無(wú)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的腫瘤發(fā)揮作用,。GEP可作為T(mén)細(xì)胞炎性腫瘤微環(huán)境的炎性生物標(biāo)志物，已有研究證實(shí)了在不同癌癥類(lèi)型中聯(lián)合使用GEP和TMB對(duì)轉(zhuǎn)錄組特征和基因組特征進(jìn)行分類(lèi)的潛力,。

PD-L1,、TMB,、dMMR/MSI-H等生物標(biāo)志物對(duì)免疫治療療效的判斷非常重要,，但臨床實(shí)踐中也面臨一些問(wèn)題，例如：①為獲取更為全面,、準(zhǔn)確的信息,，部分有條件的醫(yī)院會(huì)選擇對(duì)所有生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，而非只檢測(cè)PD-L1,，但很多醫(yī)院并不具備進(jìn)行全面檢測(cè)的條件,，而且全面檢測(cè)也會(huì)為患者帶來(lái)一定經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。②TMB檢測(cè)中使用的很多pannel并未獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（NMPA）批準(zhǔn),，且檢測(cè)平臺(tái)不一致,，結(jié)果缺乏質(zhì)量控制，成本較高,?；诖耍淌谡J(rèn)為,，PD-L1檢測(cè)作為免疫組化檢測(cè),，具有平臺(tái)簡(jiǎn)單、技術(shù)可控,、結(jié)果可靠等優(yōu)點(diǎn),，可作為檢測(cè)首選，而TMB,、dMMR/MSI-H等檢測(cè)可作為補(bǔ)充,。

PD-L1是目前在決定是否進(jìn)行免疫治療或者免疫治療療效判斷中最有效的生物標(biāo)志物之一。常見(jiàn)的PD-L1檢測(cè)免疫組化平臺(tái)為DaKo和Ventana,，檢測(cè)抗體包括22C3（DaKo）,、28-8（DaKo）、SP263 (Ventana)等,，但22C3（ Dako ）為FDA唯一批準(zhǔn)的伴隨診斷試劑盒,，其他試劑盒均為補(bǔ)充診斷。介于這種復(fù)雜的環(huán)境,，做好PD-L1檢測(cè)對(duì)病理醫(yī)生提出更高的要求,，必須是由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)后專業(yè)的病理醫(yī)生判讀。PD-L1檢測(cè)的判讀根據(jù)腫瘤的不同部位分為T(mén)PS和CPS,，判讀方法分別為:

? CPS: PD-L1染色細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞,、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)的數(shù)目除以存活腫瘤細(xì)胞總數(shù),，乘以100,。

? TPS: PD-L1染色細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞)除以存活腫瘤細(xì)胞總數(shù),，乘以100%。

最后石教授提到，為了更好地將生物標(biāo)志物檢測(cè)應(yīng)用于臨床,，可以通過(guò)檢測(cè)平臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)化,、加快NMPA試劑認(rèn)證、增加產(chǎn)品易獲得性和加強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)控等方面,，擴(kuò)大標(biāo)志物的檢測(cè)力度,、提高檢測(cè)率，同時(shí)也希望生物標(biāo)志物的檢測(cè)能夠盡快納入醫(yī)保,，為更多癌癥患者帶來(lái)福音,。