2018年6月15日，我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）正式批準(zhǔn)免疫療法PD-1藥物Opdivo上市,。O藥已于8月28日正式登陸中國(guó),，并在全國(guó)50多個(gè)城市開(kāi)售。

同年7月25日,，CFDA再次批準(zhǔn)PD-1藥物Keytruda上市,。9月19日，K藥的定價(jià)出爐,，正式登陸中國(guó),。

這些都意味著，國(guó)內(nèi)患者在家門(mén)口就能用上全球最先進(jìn)的抗癌藥物,，無(wú)需代購(gòu),。更讓腫瘤患者欣喜的是，Opdivo和Keytruda的售價(jià)只有中國(guó)香港的三分之二,，美國(guó)的一半,。

也有患者表示購(gòu)買(mǎi)PD-1藥仍是一筆很大的開(kāi)支，但最最讓人心塞的是,，有些患者花了這么多錢(qián),，卻沒(méi)有得到較好的治療效果。

臨床研究表明,，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益,，換一句話說(shuō)，那些不能獲益的患者錢(qián)白花了。

PD-L1是腫瘤表面用來(lái)與T細(xì)胞表面PD-1相結(jié)合的蛋白,，一旦結(jié)合就會(huì)抑制T細(xì)胞的活性,。而PD-1/PD-L1抑制劑就是由此開(kāi)發(fā)出來(lái)，PD-L1表達(dá)的越多,，PD-1抑制劑的效果自然也就越好,。

在一項(xiàng)胃癌患者PD-1治療研究中，PD-1藥物治療PD-L1陽(yáng)性的患者,，客觀緩解率達(dá)到了50.0%,，而PD-L1陰性的患者的客觀緩解率則是慘淡的0.0%。

因此,，PD-L1陽(yáng)性的患者對(duì)PD-1藥物的響應(yīng)率較高,。

在一項(xiàng)名為Keynote052研究中，尿路上皮癌患者接受Keytruda治療,。PD-L1在1%-10%的表達(dá)范圍內(nèi),，隨著PD-L1表達(dá)的增高，藥物的療效也相應(yīng)的越來(lái)越好,，PD-L1表達(dá)高于10%患者的ORR要顯著高于PD-L1表達(dá)低于1%患者的ORR（39% VS 11%）,。

TMB是一種定量的生物標(biāo)志物,，它表示了人體內(nèi)每百萬(wàn)個(gè)堿基中發(fā)生錯(cuò)誤的數(shù)量,。具有高TMB的腫瘤細(xì)胞具有較高的新抗原水平，這被認(rèn)為可以幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤并刺激抗腫瘤T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤反應(yīng),。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》曾發(fā)表過(guò)一個(gè)有趣的數(shù)據(jù),，作者將TMB及PD-1治療有效率的臨床結(jié)果，匯成一張圖,，結(jié)果顯示：各大常見(jiàn)腫瘤接受PD-1治療的有效率和TMB大小幾乎是線性關(guān)系,。

TMB越大，PD-1藥有效率就越高,。

而《Journal of Clinical Oncology》雜志發(fā)表了一項(xiàng)重要的研究結(jié)果,，對(duì)240名在美國(guó)紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心接受PD-1藥物治療的晚期肺癌患者數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總和分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn),，腫瘤突變負(fù)荷TMB越高,，患者的有效率越高、生存期越長(zhǎng)—TMB數(shù)值高于中位數(shù)的患者,，治療有效率為38.6%,；TMB數(shù)值低于中位數(shù)的患者,，治療有效率為25.1%。

那TMB是多少時(shí)才能算高呢,？

傳統(tǒng)的檢測(cè)技術(shù)是采取患者的腫瘤組織（tTMB）來(lái)分析患者的TMB,，但癌癥患者的腫瘤組織往往難以獲得，因此研究人員找到兩種方式代替?zhèn)鹘y(tǒng)的TMB檢測(cè)技術(shù)：血液TMB（bTMB）和MUC16突變,。

血液TMB,，顧名思義，就是在血液中檢測(cè)TMB水平,。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是無(wú)疾病進(jìn)展期（PFS）還是總生存期（OS）,，bTMB≥16的患者使用PD-1藥物更加有效,！

MUC16是一種能夠編碼腫瘤抗原的基因，若是其發(fā)生突變,，可能會(huì)編碼出新的腫瘤抗原,，被免疫細(xì)胞識(shí)別，從而影響臨床結(jié)果,。此外,，MUC16突變都與患者TMB水平正相關(guān)。因此,，MUC16突變也可作為評(píng)估TMB水平的一項(xiàng)指標(biāo),。

2017年5月23日，美國(guó)FDA破天荒宣布：加速批準(zhǔn)K藥用于確定有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（dMMR）的成人和兒童晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤患者,。

這是FDA首次批準(zhǔn)不以腫瘤部位為參考,，僅依靠生物標(biāo)志物來(lái)進(jìn)行的治療方案。MSI-H一戰(zhàn)成名,。

微衛(wèi)星是我們?nèi)梭w基因中的一小段DNA片段,。DNA中的堿基對(duì)可能由于走丟了或者沒(méi)站對(duì)位置導(dǎo)致這條隊(duì)伍出現(xiàn)了問(wèn)題，也就形成了微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,。而這種沒(méi)排好隊(duì)的DNA片段常常出現(xiàn)在腫瘤組織中,，我們將其稱之為MSI-H。

在一次胃癌的研究中,，7例MSI-H患者經(jīng)PD-1治療后,，客觀緩解率達(dá)到了85.7%，有6例都達(dá)到了客觀緩解,，甚至有2位MSI-H患者腫瘤出現(xiàn)了100%的消退,。

臨床研究顯示，在53個(gè)晚期結(jié)直腸癌患者中,，有錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (dMMR) 的患者的客觀反應(yīng)率是50%,，而沒(méi)有錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (pMMR) 的患者為0%,，dMMR 患者的PFS 和OS 也更長(zhǎng)，反應(yīng)也更持久,。

由此可見(jiàn),，MSI-H的患者更可能從PD-1藥物中獲益，也才是PD-1藥物比較適合的人群,。

帶有MSI-H變異的腫瘤分布非常廣泛,，出現(xiàn)在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌,、胃癌,、肝細(xì)胞癌、卵巢癌,、子宮頸癌,、腎細(xì)胞癌、肺癌,、前列腺癌,、乳腺癌、膀胱癌等多個(gè)癌種中,。也就是說(shuō),，上述MSI-H腫瘤患者均可能從PD-1藥物中獲益。

PD-1/PD-L1治療的根本在于激活T細(xì)胞,，使其更好地對(duì)抗腫瘤,。但如果腫瘤微環(huán)境中毫無(wú)T細(xì)胞的蹤影，那么PD-1藥物還能發(fā)揮作用嗎,？

已有相關(guān)報(bào)道,，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)，若是腫瘤中無(wú)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞,，PD-1藥物將毫無(wú)用武之地,。所以，腫瘤組織中有豐富的T細(xì)胞,，那它對(duì)免疫療法的響應(yīng)較高,。

日前，已有科學(xué)家利用CT成像技術(shù)評(píng)估腫瘤里面的免疫細(xì)胞水平,，通過(guò)算法給圖像評(píng)分,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

評(píng)分高的患者的中位生存期（24.3個(gè)月）明顯高于評(píng)分低的患者（11.5個(gè)月），中位生存期提升1年以上,，效果非常明顯,。

也就是說(shuō)，可以利用CT成像技術(shù)評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞水平,，預(yù)測(cè)PD-1的療效,。

NLR是指血常規(guī)中性粒細(xì)胞與其它淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值,，它是全身性炎癥的標(biāo)志物，并且與各種癌癥患者的臨床收益相關(guān),。

它還是預(yù)測(cè)癌癥患者在化療和分子靶向治療中療效的生物標(biāo)志物,。NLR高的癌癥患者，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）較短,；NLR低的患者,，PFS和OS較長(zhǎng)。

目前已經(jīng)有很多證據(jù)顯示,，NLR<3的患者接受Opdivo治療有更好的治療結(jié)果,，反之，療效則會(huì)大打折扣,，生存期明顯縮短,。

最重要的是，NLR是血常規(guī)檢測(cè)中的一項(xiàng)指標(biāo),，在全國(guó)絕大多數(shù)醫(yī)院，抽靜脈血查血常規(guī)收費(fèi)在20元左右,，既便宜又能有效地預(yù)測(cè)PD-1療效,！

看到這里，那些PD-L1表達(dá)水平高,、TMB高,、MSI-H、殺手T細(xì)胞含量高以及NLR低的患者,，你們就別猶豫了,，PD-1藥物的療效一定是杠杠的。當(dāng)然,，科學(xué)家們?nèi)栽诓粩嗯Πl(fā)掘評(píng)估PD-1療效的預(yù)測(cè)因子,，致力于幫助患者節(jié)約成本。

隨著免疫療法的發(fā)展,，科學(xué)家們還需不斷進(jìn)行有關(guān)生物標(biāo)記物的研究,。對(duì)于癌癥患者來(lái)說(shuō)，尋找適合自己的免疫療法顯得尤為重要,。只有這樣,，才能一定程度上降低了他們治療方案選擇不合理的可能性，節(jié)約了金錢(qián)的同時(shí),，也讓患者得到了及時(shí),、合理的治療，達(dá)到“精準(zhǔn)醫(yī)療”的效果,。