之前不管是在做文件解讀和數(shù)據(jù)庫(kù)介紹的時(shí)候，都會(huì)提到一個(gè)叫做TMB的東西,。正好最近看文獻(xiàn)有一篇簡(jiǎn)單的綜述來(lái)說(shuō)明TMB是什么,。所以這里就簡(jiǎn)單的翻譯了一下。有興趣的可以看一看,。

作為現(xiàn)代癌癥治療的新支柱,，免疫腫瘤學(xué)正在徹底改變癌癥治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors, ICI）,，包括抗PD-1和抗PD-L1等,，通過(guò)釋放免疫系統(tǒng)抗腫瘤反應(yīng)的制動(dòng)作用來(lái)發(fā)揮作用。盡管ICI療法取得了突破性的進(jìn)展,，但它并非沒(méi)有副作用,，也不是在所有患者中都具有理想的療效。因此,，人們非常想找到可以識(shí)別對(duì)ICI治療有良好反應(yīng)的生物標(biāo)志物,。目前在臨床上使用的生物標(biāo)記包括PD-L1免疫組化以及微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性(microsatellite instability–high, MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(mismatch repair deficiency, dMMR)。在2017年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)pembrolizumab(anti-PD-1)可以用于晚期MSI-H / dMMR實(shí)體瘤,，無(wú)論其腫瘤類型如何,，這些腫瘤均在先前的治療后進(jìn)展。這是美國(guó)食品藥品管理局首次批準(zhǔn)與腫瘤類型無(wú)關(guān)的分子生物標(biāo)記物,。最后,，盡管PD-L1和MSI-H / dMMR均已被確定為預(yù)測(cè)ICI反應(yīng)的標(biāo)志物。但它們?nèi)苑峭昝?，其靈敏度和特異性均不佳,。因此，需要繼續(xù)尋求更好的ICI治療反應(yīng)預(yù)測(cè),，其中一種新興的生物標(biāo)志物就是腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden, TMB),。

簡(jiǎn)而言之，TMB是腫瘤內(nèi)存在的突變數(shù),。由于許多使用該生物標(biāo)記物的原始研究都是基于外顯子測(cè)序計(jì)算的,，因此通常將其視為基因組（外顯子組）編碼區(qū)內(nèi)存在的突變數(shù),。但是，由于用于計(jì)算TMB的測(cè)試方法已經(jīng)擴(kuò)展到各種靶向基因測(cè)序面板(gene sequencing panels),，其覆蓋范圍遠(yuǎn)小于全外顯子組,。所以TMB通常被報(bào)道為存在于1Mb中的突變數(shù)(計(jì)算公式即：突變個(gè)數(shù)/檢測(cè)的外顯子Mb長(zhǎng)度)。正是因?yàn)椴煌钠脚_(tái)可能涵蓋不同數(shù)量的基因,，所以當(dāng)比較不同測(cè)試方法和平臺(tái)的TMB值時(shí),，這個(gè)數(shù)字最具信息量。

關(guān)于測(cè)序panel的解釋,。臨床進(jìn)行基因檢測(cè)的時(shí)候,，并不是檢測(cè)所有基因的突變。而是人為的選擇多個(gè)重要的基因來(lái)進(jìn)行檢測(cè),。例如之前介紹的MKSCC就是一個(gè)基因panel,。這個(gè)panel檢測(cè)了468個(gè)基因的基因組的變化。

使用MSI-H/dMMR和TMB作為ICI生物標(biāo)志物的原理是相似的：大量的突變產(chǎn)生大量的改變肽,，其中的一部分被主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex)成功表達(dá)和處理,，從而產(chǎn)生新的抗原，免疫系統(tǒng)可以對(duì)其產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)(圖1),。因此,，存在的DNA突變?cè)蕉?，就?huì)產(chǎn)生越多的候選多肽,，從而導(dǎo)致新抗原被免疫系統(tǒng)成功識(shí)別的可能性更高。因此,，MSI-H/dMMR和高TMB的腫瘤之間存在重疊,。然而，值得注意的是,，盡管許多MSI-H/dMMR腫瘤也有高TMB,，但很大比例的TMB高腫瘤在MMR內(nèi)沒(méi)有缺陷

除了MSI-H / dMMR腫瘤外，在成人實(shí)體瘤中往往會(huì)觀察到高TMB值,，這與環(huán)境暴露有關(guān),，例如肺癌和膀胱癌中的吸煙和黑色素瘤中的紫外線暴露。子宮內(nèi)膜癌和結(jié)腸癌當(dāng)中的一種具有致病性的POLE突變雖然發(fā)病比較少,，但是具有較高的TMB,。在不同的腫瘤類型之間以及在相同的腫瘤類型內(nèi)，TMB值都可以有很大差異,。此外,，盡管不是所有的腫瘤類型的TMB都高，但是總會(huì)有幾個(gè)TMB高的患者,。因此與MSI-H / dMMR生物標(biāo)志物類似,，由于其具有腫瘤不可預(yù)知的適應(yīng)癥,，TMB也是有望在多種腫瘤類型中作為生物標(biāo)志物使用。

在幾種腫瘤類型中,，高TMB與對(duì)ICI的反應(yīng)有關(guān),。例如，在接受nivolumab和ipilimumab治療的患者中,，不管PD-L1的表達(dá)如何,，人們發(fā)現(xiàn)高TMB與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)顯著改善無(wú)進(jìn)展存活率有關(guān)。這也提供了TMB和PD-L1可能作為獨(dú)立生物標(biāo)志物的證據(jù),。TMB作為生物標(biāo)志物的用途不僅限于NSCLC,，因?yàn)橛凶C據(jù)表明TMB還是頭頸癌和膀胱癌患者ICI治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。雖然TMB是有前途的ICI治療的指標(biāo),，但是如果要廣泛應(yīng)用于各種腫瘤類型時(shí),，必須謹(jǐn)慎。因?yàn)橐呀?jīng)證明一些腫瘤的反應(yīng)比基于TMB預(yù)測(cè)的要好,，而其他腫瘤的反應(yīng)比基于TMB預(yù)測(cè)的要差,。由于對(duì)TMB缺乏共識(shí)和標(biāo)準(zhǔn)化，目前還不清楚不同的腫瘤類型是否應(yīng)該有不同的臨界值來(lái)分類為高TMB和低TMB,。例如在上述NSCLC當(dāng)中TMB的cutoff值是10,。而在其他研究中，臨界值是基于特定腫瘤類型和隊(duì)列的中位數(shù)確定的,。

如前所述,，TMB檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)腫瘤和匹配的“正常”組織進(jìn)行全外顯子測(cè)序,，以去除生殖系變異,。然而，對(duì)于許多臨床實(shí)驗(yàn)室而言,，這既昂貴又困難,。因此，一些研究小組已經(jīng)證明,，相當(dāng)穩(wěn)健的TMB計(jì)算可以從包含足夠數(shù)量的靶向癌癥基因面板(panel)當(dāng)中計(jì)算獲得,，我們也可以期望，對(duì)于常規(guī)基因分型分析來(lái)說(shuō)足夠的相同標(biāo)本類型也將適用于TMB計(jì)算,。例如,，許多細(xì)胞學(xué)標(biāo)本通常被成功地用于各種分子診斷應(yīng)用，如果腫瘤純度足夠高,，則有望在TMB計(jì)算中表現(xiàn)出同樣好的表現(xiàn),。

這里簡(jiǎn)單說(shuō)一下所謂的生殖系的變異。人類的染色體首先是基于孟德?tīng)栠z傳獲得自父母的。所以從父母?jìng)鞯奖旧淼淖儺惥褪巧诚档淖儺?。腫瘤發(fā)生的時(shí)候會(huì)產(chǎn)生新的變異,，這里通過(guò)檢測(cè)腫瘤組織和正常組織，來(lái)確定哪些是腫瘤發(fā)生過(guò)程中產(chǎn)生的變異,。

盡管TMB是一個(gè)很有前途的生物標(biāo)記物,，但仍有幾個(gè)問(wèn)題存在。首先是高TMB的定義或臨界值,，以及它是否應(yīng)該取決于腫瘤類型,。另一個(gè)涉及計(jì)算TMB的最佳策略，包括技術(shù)實(shí)驗(yàn)室方法,、要納入的基因數(shù)量或區(qū)域,、篩選生殖系變異的方法以及其他生物信息學(xué)方法。目前,，有幾個(gè)工作組的目標(biāo)是提出建議和證據(jù),，以使TMB計(jì)量法標(biāo)準(zhǔn)化。的確,，從病理學(xué)家的角度來(lái)看,，TMB計(jì)分的標(biāo)準(zhǔn)化將極大地促進(jìn)TMB作為常規(guī)生物標(biāo)記物應(yīng)用于臨床實(shí)踐。最后,，TMB作為臨床生物標(biāo)記物的真正有用性仍在臨床試驗(yàn)環(huán)境中進(jìn)行評(píng)估,，還需要更多的數(shù)據(jù)和證據(jù)來(lái)支持這種生物標(biāo)記物在病理學(xué)實(shí)踐中的常規(guī)實(shí)施。此外,，相較于采取有限的,、單一的生物標(biāo)志物，當(dāng)TMB與PD-L1,、T細(xì)胞炎癥標(biāo)志物等其他生物標(biāo)志物聯(lián)合使用時(shí),，TMB可能有其最大的用處,。