錯配修復(MMR)是指在含有錯配堿基的DNA分子中,，使正常核苷酸序列恢復的修復方式,，主要用來糾正DNA雙螺旋上錯配的堿基對。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI),，是指DNA錯配修復(MMR)功能出現(xiàn)異常時,，微衛(wèi)星出現(xiàn)的復制錯誤得不到糾正并不斷累積，使得微衛(wèi)星序列長度或堿基組成發(fā)生改變的現(xiàn)象,。MSI根據(jù)程度可以被分成3類: 微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H),、微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定性(MSI-L)、微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS),。

越來越多的研究表明，MSI是由錯配修復(MMR)基因缺陷引起的,，并且與腫瘤的發(fā)生密切相關,。MSI或者MMR檢測對于多種實體腫瘤的診斷、預后判斷以及治療選擇具有非常重要的臨床意義,。

1）MSI檢測作為林奇綜合征初篩手段

在結直腸癌(CRC)領域,，更多專家推薦對所有患者進行林奇綜合征普篩即MMR蛋白/MSI檢測?！禢CCN結直腸癌臨床實踐指南2019V1》和《CSCO結直腸癌診療指南2018版》均推薦所有CRC患者進行MMR蛋白和(或)MSI檢測,。《NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南2019V3》亦推薦所有子宮內膜癌(EC)患者進行林奇綜合征普篩,?！哆z傳性結直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識》(2018)推薦,，有條件的醫(yī)療單位可對所有CRC患者進行腫瘤組織的4個MMR蛋白免疫組織化學(IHC)或MSI檢測，以進行林奇綜合征的初篩,。對于經(jīng)初篩確定的dMMR/MSI-H患者,，再考慮林奇綜合征相關基因的胚系突變檢測，以明確診斷,。

2）MSI是II期結直腸癌預后因子

臨床上推薦對高危Ⅱ期 CRC患者進行術后輔助化療,，而具有dMMR/MSI-H表型的CRC雖然往往分化較差，但通常預后較好,，被歸為低級別腺癌,。

3）MSI是II期結直腸癌輔助化療療效預測因子

多項臨床研究表明dMMR/MSI-H表型的II期CRC患者不能從5-FU單藥輔助化療獲益，對長期生存產(chǎn)生不利影響,。國內外權威指南均明確提出,，具有 dMMR/MSI-H表型的II期CRC患者預后較好，不建議使用氟尿嘧啶類單藥輔助治療,。

4）MSI是晚期實體瘤免疫治療療效預測因子

MSI-H表型的晚期實體瘤對于免疫檢查點抑制劑(PD-1/PD-L1)治療具有顯著療效,。早在2016年，歐洲臨床腫瘤協(xié)會(ESMO)轉移性結直腸癌共識指南已提出,，MSI檢測對轉移性CRC患者免疫檢查點抑制劑治療具有強烈的預測價值,。FDA于2017批準免疫治療藥物帕姆單抗(Pembrolizumab)用于治療MSI-H或者dMMR所有轉移性實體瘤患者，同時也批準了納武單抗(Nivolumab)用于治療MSI-H或者dMMR結直腸患者,。

腫瘤中,，MMR功能缺陷往往由于MMR基因(MLH1,、MSH2、MSH6及PMS2)及其相關基因EPCAM的致病性突變導致,，也可能由于MLH1啟動子區(qū)高甲基化引起的MLH1表達缺失導致,。而MMR基因缺陷往往導致MSI-H的發(fā)生。

最新研究表明,，dMMR/MSI-H在子宮內膜癌(28.30%-29.75%)、胃癌(18.71%-21.92%),、結直腸癌(16.61%-19.05%),、腎癌(1.06%-2.15%)、前列腺癌(0.6%-0.65%),、肺腺癌(0.21%-0.63%)等多種腫瘤中均有檢出,，且發(fā)生率大不相同，提示MSI在泛實體瘤診療中存在重要臨床價值,。

2019年結直腸癌及其他相關實體瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測中國專家共識提出：

1）所有結直腸癌患者均應進行MSI狀態(tài)篩查

2）晚期實體瘤患者(如胃癌,、小腸癌、子宮內膜癌,、尿路上皮癌,、胰腺癌和膽管癌等)如考慮免疫治療應進行MSI狀態(tài)檢測

MSI檢測方法包括經(jīng)認證的IHC,、PCR和NGS方法,，3種方法比較如下：

近年來，隨著高通量測序平臺的廣泛應用,，NGS平臺測序開始應用于MSI檢測,，對于需要同時檢測腫瘤驅動基因和(或)治療相關基因變異的患者，目標區(qū)域NGS是個推薦的選擇,。NGS法可同時檢測panel覆蓋的驅動基因變異,，包括MMR基因胚系和體細胞突變，甚至TMB等分子標簽,。目前已報道的基于NGS平臺的MSI算法主要包括以下幾種：

在實際檢測過程中，MMR/MSI,，或者多種指標的相互檢測可以增強檢測結果的可信度,，以下為一名通過進行全面檢測而獲得診斷治療提示的案例：

患者，女,，53歲,，回腸粘液腺癌，且家庭中一名一級親屬和一名二級親屬均檢出腸癌,；結合患者家族史懷疑存在遺傳性腫瘤綜合征,，送檢組織樣本在金橡醫(yī)學進行808基因檢測。

檢測結果：該樣本MSI檢測結果提示為MSI-H,，錯配修復蛋白免疫組化結果提示為dMMR,，PD-L1蛋白免疫組化檢測為陰性，腫瘤突變負荷TMB為47.61 mut/Mb,，在相關癌種中排序前3.11%,，分級High。通過全面基因檢測發(fā)現(xiàn)該患者存在dMMR/MSI-H的同時檢出胚系MLH1 c.67G>T基因雜合性有害變異,，可推斷與林奇綜合征相關,，建議患者家庭成員結合自己的臨床信息與醫(yī)師制定個性化的診療管理方案。

橡翼?808腫瘤基因檢測服務分析808個腫瘤相關基因,，其中包含114個遺傳性腫瘤易感基因,，可準確分析TMB、MSI,，并結合PD-L1表達檢測,、MMR免疫組化檢測等蛋白檢測手段,，可輔助醫(yī)師進行精準靶向、免疫藥物治療,，預測復發(fā)及轉移等腫瘤全療程管理,。

1. Cancer Discov. 2018 Dec;8(12):1518-1528

2. 結直腸癌及其他相關實體瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測中國專家共識. 實用腫瘤雜志, 2019年　第34卷, 第5期

3. 結直腸癌分子生物標志物檢測專家共識. Chin J Pathol, April 2018, Vol. 47, No.4