2000年前后對(duì)中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)來(lái)講具有劃時(shí)代意義，一大批科學(xué)家海外歸來(lái),，開(kāi)啟了中國(guó)生物制藥的新篇章,，誕生了當(dāng)下藥明康德、凱美納,、康柏西普,、西達(dá)本胺等眾多響當(dāng)當(dāng)?shù)拿郑蠹以诓煌哪Ｊ较?，取得了各自的成就?/p>

西達(dá)本胺,，誕生于此，貫穿了整個(gè)微芯生物的發(fā)展,，滬亞生物也因與其合作收益頗豐,。微芯生物的發(fā)展史就是這個(gè)時(shí)代醫(yī)藥人奮斗史。

西達(dá)本胺片及其專利授權(quán)許可收入的合計(jì)在2016年,、2017年和2018年分別達(dá)8,529.96萬(wàn)元,、11,028.87萬(wàn)元和14,651.14萬(wàn)元，占公司同期營(yíng)業(yè)收入的比例分別為99.92%、99.81%和99.20%。西達(dá)本胺片及其專利授權(quán)許可收入合計(jì)占公司同期營(yíng)業(yè)收入的比重超過(guò)99%,，絕對(duì)的收入主力軍。

西達(dá)本胺（商品名為'愛(ài)譜沙?/Epidaza?'）屬于表觀遺傳調(diào)控劑藥物，2015年首次獲批用于既往至少接受過(guò)一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤患者,，是國(guó)際上首個(gè)亞型選擇性組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，也是中國(guó)首個(gè)以II期臨床試驗(yàn)結(jié)果獲批上市的藥物,，亦是目前中國(guó)唯一治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的藥物,。2017年納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

西達(dá)本胺屬苯酰胺類化合物,，為一種組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑。HDAC包括18種亞型,，西達(dá)本胺可選擇性抑制第I類的1,、2,、3亞型和第IIb類的10亞型。研究表明HDAC具有對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的表觀遺傳異常的重新調(diào)控作用,，其數(shù)量過(guò)多和/或活性異常與腫瘤細(xì)胞的異?；虮磉_(dá)有關(guān)。西達(dá)本胺能通過(guò)抑制HDAC的生物學(xué)活性產(chǎn)生作用,，并由此產(chǎn)生針對(duì)腫瘤發(fā)生的多條信號(hào)傳遞通路基因表達(dá)的改變（即表觀遺傳改變）,。

       圖：西達(dá)本胺的一般性作用機(jī)理

公司及公司研究人員已發(fā)表和申請(qǐng)與西達(dá)本胺相關(guān)文章19篇，專利20項(xiàng),。

西達(dá)本胺的境內(nèi)化合物專利（專利號(hào)：ZL03139760.3,、ZL03146841.1）將于2023年到期，西達(dá)本胺的晶型及其制備專利（專利號(hào)：ZL201210489178.8）,、西達(dá)本胺用于癌癥治療的用途專利（專利號(hào)：ZL201410136761.X）分別將于2032年和2034年到期,。

       圖：西達(dá)本胺海外授權(quán)及進(jìn)展

2015年首次獲批用于既往至少接受過(guò)一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤患者。支持本次獲批的主要依據(jù)是在PTCL進(jìn)行的一項(xiàng)單臂,、開(kāi)放,、多中心、Ⅱ期試驗(yàn)（TG0902CDM）,。共入組了102例既往至少經(jīng)過(guò)一次全身治療后的復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者,。研究分為兩個(gè)階段，在探索性階段共納入19例患者,，考察了兩個(gè)劑量組（30mg/次或50mg/次）按相同間歇給藥方式（每周兩次,，連續(xù)給藥2 周后停藥休息1 周）的療效和安全性。

在關(guān)鍵性階段,，入組受試者83例,，主要終點(diǎn)ORR，評(píng)價(jià)方法：采用NCCN指南2008版的淋巴瘤療效評(píng)價(jià)國(guó)際工作標(biāo)準(zhǔn)IWC（Cheson）,。

最終確認(rèn)緩解的有23 例,，客觀緩解率為：29.1%（23/79），95%CI：19.4%~40.4%,；其中CR 8 例（10.1%）,，CRu 3 例（3.8%），PR 12 例（15.2%）,；經(jīng)獨(dú)立療效評(píng)估確定有22例緩解,，客觀緩解率為27.8%。

≥3 個(gè)月持續(xù)緩解率為24.1%（19/79）,，95% CI 為15.1%-35.0%,。達(dá)到最初設(shè)定目標(biāo)。

惡性淋巴瘤是源自淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤總稱，分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類,，以NHL更為常見(jiàn),。NHL再分為T細(xì)胞源性和B細(xì)胞源性。外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）是一組異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞異常增殖性疾病,，發(fā)生率具有明顯的地域和種族特征,，東方人更為常見(jiàn)；在歐美占NHL的10-15%,。美國(guó)每年新發(fā)病例約9500例,。在中國(guó)，占所有NHL的29.6-39.1%（淋巴瘤.石遠(yuǎn)凱主編北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社）,。據(jù)估算,，中國(guó)年發(fā)病人數(shù)約在5萬(wàn)人左右（就診新發(fā)病例約在1.5萬(wàn)~至2.5萬(wàn)），外周T細(xì)胞淋巴瘤絕大部分亞型屬于侵襲性淋巴瘤,，中位生存期約2年,，3年總生存率（OS率）為43%，5年OS率在26%（歐洲,、香港等）至37%（美國(guó)）,。

目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的推薦治療方案。CHOP或CHOP類似的化療方案是最常見(jiàn)的一線藥物治療,，可獲得70%左右的緩解率,。公司正在開(kāi)展上市后試驗(yàn)（CTR20160280），觀察西達(dá)本胺片聯(lián)合CHOP化療（C-CHOP方案）治療未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)藥物治療的PTCL患者的療效和安全性,。

國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)分析：

西達(dá)本胺是國(guó)內(nèi)唯一的PTCL治療藥物,，也是全球首個(gè)PTCL口服藥物。目前世界范圍內(nèi)用于PTCL的藥物除了傳統(tǒng)的CHOP或CHOP樣方案,，還包括普拉曲沙,、羅米地辛（FDA批準(zhǔn)的第二款HDAC抑制劑）和貝利司他（第三款上市HDAC抑制劑），但國(guó)內(nèi)均未上市,。其他正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的新技術(shù)或新藥還包括針對(duì)CD30靶點(diǎn)的細(xì)胞治療（CAR-T）,、PD-1抗體類藥物等，其臨床療效尚待進(jìn)一步驗(yàn)證,。格局良好,。

目前國(guó)內(nèi)已進(jìn)入臨床II期及已提交注冊(cè)申請(qǐng)的針對(duì)外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）或其亞型的西達(dá)本胺競(jìng)爭(zhēng)藥物情況如下表所示：

西達(dá)本胺用于激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌適應(yīng)癥的新藥申請(qǐng)已提交國(guó)家藥監(jiān)局，獲優(yōu)先審評(píng),，該申請(qǐng)基于關(guān)鍵臨床CTR20150456，西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦治療激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌,，入組受試者365人,，本試驗(yàn)分為兩個(gè)部分，即開(kāi)放期和雙盲對(duì)照期,。

開(kāi)放期：（1）主要目的：觀察和評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征,、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）特征,；（2）次要目的：觀察和評(píng)價(jià)初步療效和安全性。

雙盲對(duì)照期：評(píng)價(jià)西達(dá)本胺片聯(lián)合依西美坦片治療激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的療效和安全性,，為西達(dá)本胺增加新適應(yīng)癥上市審批提供支持依據(jù),。

試驗(yàn)結(jié)果：在已完成的入組人群為絕經(jīng)后雌激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性,、經(jīng)既往內(nèi)分泌治療（輔助或解救）復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)中,，西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦與單用依西美坦相比，可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）,，其中在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中差異更明顯,。同時(shí)，西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦在客觀緩解率,、臨床獲益率方面均優(yōu)于安慰劑聯(lián)合依西美坦,。不良反應(yīng)特點(diǎn)與既往使用西達(dá)本胺單藥報(bào)道相似，大部分患者可以耐受,。

乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤,。女性：男性比為99%：1%。據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心統(tǒng)計(jì),，2012年全球女性乳腺癌新發(fā)病例已達(dá)167.1萬(wàn),，占全部女性惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的25.1%，52.2萬(wàn)女性因乳腺癌死亡,，占所有女性惡性腫瘤死亡的14.7%,。根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，乳腺癌屬于我國(guó)女性發(fā)病率最高的癌癥,，2014年我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率41.82人/10萬(wàn),。乳腺癌的死亡率在所有癌癥中處于中等水平，2014年我國(guó)女性乳腺癌的死亡率9.9/10萬(wàn),。統(tǒng)計(jì)當(dāng)年（2014年）中國(guó)女性乳腺癌新發(fā)病例達(dá)27.9萬(wàn),，并且以每年2%的速度遞增，死亡約7萬(wàn)例,。在低于45歲女性中,，乳腺癌位居癌癥死因的首位，并且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì),。部分乳腺癌患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)經(jīng)常已經(jīng)開(kāi)始轉(zhuǎn)移,，耽誤了最佳治療時(shí)機(jī)。在每年新發(fā)乳腺癌病例中3%~10%的婦女在確診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，早期患者中30%~40%可發(fā)展為晚期乳腺癌,。晚期乳腺癌患者的總體中位生存期為2~3年，不同分子亞型的情況不同。其中激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌約占全部乳腺癌的70%,，屬于乳腺癌中比例最高的類型,。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2016年我國(guó)乳腺癌用藥總體規(guī)模已超過(guò)320億元,，同比增長(zhǎng)11.67%,。據(jù)此估算2016年我國(guó)激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌用藥總體規(guī)模約78.4億元。

國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)分析

針對(duì)晚期激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者,，國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)的或進(jìn)入臨床II,、III期及已上市的針對(duì)同一適應(yīng)癥的主要競(jìng)爭(zhēng)藥物及發(fā)行人相對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)藥品的優(yōu)勢(shì)及局限性情況如下（不包含仿制藥）：

在研品種較多，不過(guò)臨床針對(duì)晚期乳腺癌主要采用聯(lián)合用藥方式,，在患者對(duì)某一類別藥物產(chǎn)生耐藥后會(huì)采用另一類別藥物進(jìn)行治療,。針對(duì)晚期激素受體（HR）陽(yáng)性乳腺癌治療，國(guó)際上有3個(gè)CDK4/6抑制劑類藥物獲批作為內(nèi)分泌治療方案的聯(lián)合用藥,，其中帕博西尼于2018年在中國(guó)獲批上市,，還有一些國(guó)內(nèi)企業(yè)的類似藥物正在臨床試驗(yàn)階段。在研藥物機(jī)理不同,，僅有恩替諾特為HDAC抑制劑,，正在開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)，競(jìng)爭(zhēng)格局良好,。

針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥正在進(jìn)行II/III期臨床試驗(yàn)（CTR2032000,，西達(dá)本胺聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治晚期非小細(xì)胞肺癌），主要目的：評(píng)價(jià)西達(dá)本胺聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效,。次要目的：評(píng)價(jià)西達(dá)本胺聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的安全性,。

非小細(xì)胞肺癌是除小細(xì)胞肺癌外所有肺癌組織分型的總稱，包括鱗狀細(xì)胞癌,、腺癌和大細(xì)胞癌,。根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年我國(guó)新發(fā)肺癌病例78.7萬(wàn)人,，經(jīng)過(guò)年齡標(biāo)準(zhǔn)化的肺癌年發(fā)病率約為35.96/10萬(wàn)人,。非小細(xì)胞肺癌約占總體肺癌患者的85%，據(jù)此推算2015年我國(guó)新發(fā)非小細(xì)胞肺癌病例66.90萬(wàn)人,，經(jīng)過(guò)年齡標(biāo)準(zhǔn)化的年發(fā)病率約30.57/10萬(wàn)人,。

根據(jù)國(guó)際癌癥研究署（IACR）的估計(jì)，2018年全球肺癌新發(fā)病例209.39萬(wàn)人,，是新發(fā)病例最多的癌癥種類,，經(jīng)過(guò)年齡標(biāo)準(zhǔn)化的年發(fā)病率分別為31.5/10萬(wàn)人（男）和14.6/10萬(wàn)人（女）。根據(jù)85%占比推算2018年全球非小細(xì)胞肺癌新發(fā)病例約177.98萬(wàn)人,，年發(fā)病率為26.8/10萬(wàn)人（男）和12.4/10萬(wàn)人（女）,。

國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)分析

針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌,，如果存在驅(qū)動(dòng)基因（EGFR、ALK,、ROS）突變，臨床指南推薦選用特定靶向治療藥物,。西達(dá)本胺的主要競(jìng)爭(zhēng)藥物為其它沒(méi)有明確驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療藥物,。在過(guò)去的臨床治療中，此類患者首選化療藥物組合,，VEGF抑制劑貝伐珠單抗可以聯(lián)合化療作為一線治療方案,。非小細(xì)胞肺癌治療藥物近幾年進(jìn)展顯著，包括針對(duì)EGFR,、ALK,、ROS等基因突變的靶向激酶抑制劑在國(guó)際國(guó)內(nèi)都有獲批上市產(chǎn)品，包括阿法替尼,、奧西替尼,、克唑替尼等。2018年以來(lái),，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)了2款PD-1抗體藥物帕博利珠單抗,、納武單抗以及1個(gè)小分子VEGF抑制劑安羅替尼，分別用于一線聯(lián)合用藥治療,、二線單藥治療和三線單藥治療,，其它PD-1或PD-L1抗體和小分子VEGF抑制劑也處于不同的臨床研究階段。

國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)的或進(jìn)入臨床II,、III期及已上市的針對(duì)同一適應(yīng)癥的主要競(jìng)爭(zhēng)藥物情況如下：

西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP（利妥昔和四種化療藥的聯(lián)用）在DLBCL的臨床II期試驗(yàn)登記號(hào)為NCT02753647,，32名DLBCL患者入組（患者年齡中位數(shù)是67歲）。對(duì)于16名可評(píng)價(jià)的患者中,，CR=87.5%, ORR=93.8%,。結(jié)果展示了西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP作為中高風(fēng)險(xiǎn)的老年DLBCL患者一線療法，令人鼓舞的反應(yīng)率和良好的耐受性,。

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%-40%,，而且R-CHOP一直是DLBCL治療的金標(biāo)準(zhǔn)。

針對(duì)彌漫性大 B細(xì)胞淋巴瘤適應(yīng)癥準(zhǔn)備開(kāi)展III期臨床試驗(yàn),。也是微芯生物本次發(fā)行募資的主要用途之一,。

除前文提及的羅米地辛和貝利司他外，還有2006年FDA批準(zhǔn)的Merck的Zolinza（Vorinostat,，伏立諾他）,，作為皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）的三線療法；2015年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾華公司的Farydak（Panobinostat,，帕比司他）,，和硼替佐米及地塞米松聯(lián)用治療多發(fā)性骨髓瘤（且之前至少接受過(guò)兩次的治療）,。

參考資料：

Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. April 26, 2019.

Wind數(shù)據(jù)庫(kù) & CDE

微芯生物招股說(shuō)明書(shū)（上會(huì)版）

西達(dá)本胺片（CXHS1300047）審評(píng)報(bào)告