組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑是基于表觀遺傳學(xué)理論發(fā)現(xiàn)的一類新型藥物，核小體作為真核生物染色質(zhì)的基本單位,，通過對組蛋白核心的 N 端的乙?；⒓谆?、磷酸化,、遍在蛋白化的修飾作用而影響細(xì)胞的功能。組蛋白乙?；福℉istone acetylase,，HAT）及組蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases,，HDAC）之間的動(dòng)態(tài)平衡控制著染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因表達(dá),。當(dāng)組蛋白去乙酰化水平增加,，乙?；较鄬档?，即會(huì)導(dǎo)致正常的細(xì)胞周期與代謝行為的改變而誘發(fā)腫瘤及神經(jīng)退行性變[1]。HDAC抑制劑以HDAC為靶標(biāo),，通過抑制HDAC活性,，調(diào)節(jié)組蛋白的乙?；癄顟B(tài),，促進(jìn)抗腫瘤轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，調(diào)控相關(guān)信號通路,，發(fā)揮抗腫瘤的生物效應(yīng)。研究顯示,，HDAC抑制劑能通過促進(jìn)細(xì)胞分化,，阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,，上調(diào)腫瘤抑制基因如p21cip/WAF的表達(dá)等作用，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)（詳見圖1）[2-6],。

       HDAC抑制劑也已成為AIDS治愈的研究熱點(diǎn),?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療（ART）作為治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，經(jīng)其治療的HIV 患者預(yù)期壽命與非感染人群大致相同,。然而,，這種成功的維持需要終身的藥物治療,，ART 方案由多種藥物組合而成，針對病毒生命周期的特定階段,，大量并完全地遏制持續(xù)的病毒復(fù)制,，使血漿病毒載量下降并維持至臨床檢測限以下,；一旦停止 ART，病毒水平會(huì)在 3～4 周內(nèi)反彈,。終身的藥物治療可帶來一系列健康及社會(huì)問題,，如藥物蓄積毒性,、耐藥性、藥物相互作用以及藥物等醫(yī)療資源持續(xù)供給問題[7-9],。HAT 能使病毒長末端重復(fù)序列 (LTR) N 端的組蛋白乙?；?HDAC 則使其去乙?；?，通過多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子募集 HDAC 至 LTR，是限制 HIV 轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)的一種表型遺傳修飾,。HDAC 可使組蛋白的賴氨酸殘基去乙酰化,，誘發(fā)染色質(zhì)凝聚,，使轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)位點(diǎn)下游的與 HIV 前病毒 DNA 相互作用的核小體 nuc-1 低乙酰化,，從而抑制轉(zhuǎn)錄,；相反,，HAT 的募集則可以強(qiáng)化 LTR 的表達(dá)。這是形成 HIV 潛伏庫的機(jī)制之一,。據(jù)此，HDAC 抑制劑可以激活潛伏庫,，活化整合有前病毒的靜息CD4 T 細(xì)胞。因此,，HDAC 抑制劑聯(lián)合ART被認(rèn)為是目前有望實(shí)現(xiàn) AIDS 治愈的方案之一[10-11],。

       HDAC 有 4 種類型,，分別為 HDAC Ⅰ型、Ⅱ型,、Ⅲ型,、Ⅳ型[12]。HDAC-Ⅰ是發(fā)現(xiàn)的首個(gè)哺乳動(dòng)物的HDAC亞型,，以催化亞單位的形式直接參與多種蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成和多種生物化學(xué)過程,。研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤(如,，肺癌,、乳腺癌,、前列腺癌和胃腸道癌等)中,，HDAC-Ⅰ的表達(dá)明顯偏高,，抑制HDAC-Ⅰ表達(dá)能直接引起組蛋白H3乙酰化,，證實(shí)了HDAC-Ⅰ具有特殊的生物學(xué)功能和作用,，與腫瘤存在密切的關(guān)聯(lián)。目前全球共有5個(gè)HDAC抑制劑獲批上市（適應(yīng)癥以T細(xì)胞淋巴瘤為主）,，但是研究結(jié)果也顯示HDAC抑制劑治療實(shí)體腫瘤效果不佳,，至今未有合理的用藥策略在實(shí)體瘤上獲批上市。而聯(lián)合用藥則成為了目前HDAC抑制劑在實(shí)體瘤等其他適應(yīng)癥拓展上的重要防線,，包括與放化療,，蛋白酶，激酶等抑制劑,，免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1,、CTLA-4等藥物的聯(lián)用在不同適應(yīng)癥拓展上或許可以起到機(jī)制上的互補(bǔ)而取得療效的突破。

3.1 西達(dá)本胺

        西達(dá)本胺是我國自主研發(fā),，也是目前國內(nèi)唯一已上市的HDAC抑制劑，目前研究已證實(shí)其可抑制結(jié)腸癌,、前列腺癌,、淋巴瘤等細(xì)胞的增殖,。一項(xiàng)評估中國人群中西達(dá)本胺治療復(fù)發(fā)性外周T細(xì)胞淋巴癌的療效和安全性的臨床研究結(jié)果顯示：西達(dá)本胺治療外周T細(xì)胞淋巴癌患者時(shí)，整體有效率（ORR）為28%,，其中完整的響應(yīng)/未確認(rèn)完成響應(yīng)（CR/CRu）為14%。此外,，西達(dá)本胺治療血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤患者（AITL）的ORR (50%)和CR/CRu比例(40%)均有較高的應(yīng)答率，證實(shí)西達(dá)本胺單藥治療外周T細(xì)胞淋巴癌療效良好,，且毒性易于管理[13]。

3.2 伏立諾他

       研究顯示,，HIV-1 LTR 主要募集Ⅰ型,，而伏立諾他（VOR）是一種選擇性Ⅰ型 HDAC 抑制劑，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于復(fù)發(fā)性和難治性皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）的治療,。體外研究表明，伏立諾他（Vorinostat）在納摩爾級濃度（IC 50<86nmol/L）即可抑制HDAC 1,、HDAC 2和HDAC 3（Ⅰ型）以及HDAC 6（Ⅱ型）酶活性,。在某些癌細(xì)胞內(nèi)，抑制過量的HDAC酶可激活正常細(xì)胞活性的基因。伏立諾他降低HDAC活性有助于減緩或中止癌細(xì)胞生長的基因激活,。

        此外，在病毒潛伏的細(xì)胞模型中,，VOR 可以誘導(dǎo) HIV 啟動(dòng)子的活性，并誘導(dǎo)從經(jīng)過 ART 治療且病毒得到抑制的患者中獲取的靜息 CD4 T 細(xì)胞產(chǎn)生病毒[14],。目前,，VOR 的療效已在體內(nèi)研究中得到初步證實(shí)，Archin NM 等首次在 AIDS 患者中應(yīng)用單劑量 VOR 來激活 HIV 潛伏庫,，研究納入服用 ART 藥物且病毒載量在檢測限以下的8 例患者,。結(jié)果顯示，VOR 具有良好的耐受性,，能夠誘導(dǎo)患者體內(nèi)的靜息 CD4 T 細(xì)胞表達(dá) HIV RNA,，并使之增加 4.8 倍,，提示激活 HIV 潛伏庫為治療目標(biāo)在患者體內(nèi)可行性,。VOR 不會(huì)增強(qiáng)病毒與細(xì)胞的融合,，但可增加病毒入侵細(xì)胞后一系列事件的動(dòng)力學(xué)及效率,，包括逆轉(zhuǎn)錄、核輸入,、整合和增加病毒的產(chǎn)生，是當(dāng)前用于 AIDS 治愈最有研究前景的 HDAC 抑制劑[15],。

3.3 艾貝司他

       各國的生物技術(shù)公司也正在積極開發(fā)新一代的HDAC抑制劑，其中包括擁有更優(yōu)化抗腫瘤活性和藥代性質(zhì)的開發(fā)中抑制劑艾貝司他：一種口服有效的強(qiáng)效泛HDAC抑制劑,。目前，艾貝司他在美國,、中國、歐洲等地同時(shí)開展臨床試驗(yàn),，主要適應(yīng)癥包括腎癌、淋巴瘤,、肉瘤、血液腫瘤,、甲狀腺癌,、乳腺癌,、卵巢癌等。其中,，艾貝司他與培唑帕尼（Pazopanib）聯(lián)用一線或二線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC）已獲FDA的快速審批通道認(rèn)定,，治療r/r濾泡淋巴瘤的單藥療法也獲得FDA加速批準(zhǔn)資格,。艾貝司他與培唑帕尼（Pazopanib）聯(lián)用一線或二線治療局部晚期或RCC全球性、隨機(jī)對照的潛在關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)（RENAVIV，NCT03592472）也在進(jìn)行中,。艾貝司他與培唑帕尼聯(lián)用1b期研究的初步結(jié)果顯示了可控的毒副作用和令人鼓舞的抗腫瘤活性。

   HDAC作為一個(gè)成熟的抗癌靶點(diǎn),，雖然目前HDAC抑制劑只能用于有限的血液瘤,，但隨著西達(dá)本胺聯(lián)合用藥治療乳腺癌的申請上市，預(yù)期HDAC抑制劑的適應(yīng)癥將得到拓展,。此外，盡管HDAC抑制劑至今,，AIDS治愈的成功案例僅1例，其在AIDS治愈中的應(yīng)用仍有諸多問題需要解決,，但卻已成為AIDS治愈的研究熱點(diǎn)，使實(shí)現(xiàn)AIDS治愈成為可能,，為根除AIDS開拓了廣闊前景,。

參考文獻(xiàn)