世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的 2020 年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示：2020 年全球新發(fā)癌癥病例 1929 萬(wàn)例，死亡病例 996 萬(wàn)例,。女性乳腺癌發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌,，成為最常見(jiàn)的惡性腫瘤，乳腺癌新增人數(shù)達(dá) 226 萬(wàn),，死亡病例 68.5 萬(wàn) ^[1],。

最常見(jiàn)的乳腺癌類(lèi)型是激素受體陽(yáng)性的乳腺癌，即雌激素受體 （ER）陽(yáng)性和/或孕酮受體 ( PR) 陽(yáng)性,，約占所有乳腺癌病例的 75%,。

《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南（2021）》將芳香化酶抑制劑（AI） 西達(dá)本胺作為激素受體陽(yáng)性（HR ）絕經(jīng)后晚期患者經(jīng)他莫昔芬治療失敗后的 I 類(lèi)推薦，將甾體類(lèi) AI 西達(dá)本胺作為激素受體陽(yáng)性（HR ) 絕經(jīng)后晚期患者經(jīng)非甾體類(lèi) AI 治療失敗后的 I 類(lèi)推薦,，將 2020 年推薦的 AI 組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑中 HDAC 限定為西達(dá)本胺。

組蛋白是真核細(xì)胞染色質(zhì)中的堿性蛋白質(zhì),，與 DNA 共同組成核小體結(jié)構(gòu)。組蛋白修飾（包括乙?；?、甲基化/去甲基化、泛素化/去泛素化等）可以改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)型,，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活或者基因沉默,，從而調(diào)控基因表達(dá)。

HDAC 是組蛋白修飾過(guò)程中一類(lèi)重要酶,，催化或者調(diào)控組蛋白乙?；?dāng)組蛋白去乙?；皆黾?，即會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞周期與代謝行為的改變而誘發(fā)腫瘤及神經(jīng)退行性病變。目前人體中已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 18 種 HDAC,，分為四種類(lèi)別（I,、II、III,、IV）^[2],。

HDAC 及 HDAC 抑制劑在腫瘤發(fā)生及抑制中作用機(jī)制

（圖源：參考文獻(xiàn) 3）

西達(dá)本胺主要針對(duì)第 I 類(lèi) HDAC 中的 1,、2,、3 亞型和第Ⅱb 類(lèi)的 10 亞型，具有對(duì)腫瘤異常表觀遺傳功能的調(diào)控作用,。

西達(dá)本胺通過(guò)選擇性抑制相關(guān) HDAC 亞型,，產(chǎn)生針對(duì)多條信號(hào)傳遞通路基因表達(dá)的改變 (即表觀遺傳改變)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞周期,、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,，同時(shí)對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫具有整體調(diào)節(jié)活性，誘導(dǎo)和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）和抗原特異性細(xì)胞毒 T 細(xì)胞 (CTL) 介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用,，與抗雌激素治療藥物具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的協(xié)同作用,。

2019 年獲批聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于激素受體陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 陰性,、絕經(jīng)后,、經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

西達(dá)本胺在乳腺癌中適應(yīng)癥的獲批主要源于一項(xiàng)多中心,、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn) ^[5],，共入組 365 名年齡為 18～75 歲的絕經(jīng)后,、激素受體陽(yáng)性,、HER-2 陰性、經(jīng)既往內(nèi)分泌 (輔助或解救) 治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者,，隨機(jī)分配至西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦組和安慰劑聯(lián)合依西美坦組,，用藥至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)，主要終點(diǎn)指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS),，次要終點(diǎn)指標(biāo)包括總生存期 (OS),、客觀緩解率 (ORR)、緩解持續(xù)時(shí)間 (DOR) 和臨床獲益率 (CBR),，結(jié)果顯示西達(dá)本胺 依西美坦顯著改善 PFS（9.2 個(gè)月 vs. 3.8 個(gè)月）,，客觀緩解率 （ORR）、臨床獲益率 （CBR） 等均優(yōu)于對(duì)照組,。

但 ACE 研究仍有未解決的臨床問(wèn)題,，如：西達(dá)本胺的最佳用藥時(shí)機(jī)？?jī)?yōu)勢(shì)人群是哪些,？CDK4/6i 失敗的患者使用還有效嗎,？

為了進(jìn)一步驗(yàn)證西達(dá)本胺聯(lián)合治療的療效和安全性，后續(xù)開(kāi)展了一項(xiàng)多中心,、前瞻性,、非隨機(jī)、開(kāi)放性的真實(shí)世界研究（RWS）,。研究允許既往細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶 4/6 抑制劑（CDK4/6i）,、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTORi）治療失敗的患者入組，患者治療方案有兩種,，分別為西達(dá)本胺 氟維司群和西達(dá)本胺 AI,。

截至 2021 年 3 月的階段性數(shù)據(jù)中，兩個(gè)子方案共收集有效數(shù)據(jù) 505 例,。研究入組的患者中,，伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者達(dá) 51%，使用西達(dá)本胺 ≥ 1 線的人群達(dá) 80% 以上,。

西達(dá)本胺 RWS 數(shù)據(jù)初步顯示疾病控制情況較好,，CR PR 率 11.7%，中位 PFS 為 6.4 個(gè)月,；既往未使用過(guò)化療,、治療線數(shù)較早的患者更有機(jī)會(huì)獲益；研究所顯示的不良反應(yīng)與注冊(cè)研究 ACE 基本一致,，且未發(fā)現(xiàn)預(yù)期以外的不良反應(yīng),。

西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦對(duì)比安慰劑聯(lián)合依西美坦在絕經(jīng)后、激素受體陽(yáng)性、HER-2 陰性的晚期乳腺癌患者的治療中顯示了良好的獲益,，可以作為激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的又一選擇,，真實(shí)世界研究進(jìn)一步證實(shí)了西達(dá)本胺的安全性和有效性。對(duì)于用藥過(guò)程中的不良反應(yīng)問(wèn)題,，據(jù)了解后續(xù)將推出不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí),，有助于規(guī)范患者的安全管理和合理用藥問(wèn)題,。