藥物洗脫支架時(shí)代的血運(yùn)重建策略

      2001年9月，在瑞典斯德哥爾摩召開的歐洲心臟病學(xué)會議上公布的RAVEL試驗(yàn)結(jié)果猶如新世紀(jì)的第一縷曙光,，開創(chuàng)了冠心病介入治療的新紀(jì)元。RAVEL試驗(yàn)顯示，與普通支架相比,，Sirolimus洗脫支架（SES）組的7個(gè)月再狹窄率為0,。同年11月，在美國加利福尼亞州阿納海姆市召開的美國心臟協(xié)會科學(xué)年會上公布的ELUTES試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),，大劑量紫杉醇洗脫支架（PES）的6個(gè)月再狹窄率明顯低于普通支架（3.1% vs 20.6%）,。2001年12月，藥物洗脫支架（DES）榮登當(dāng)年AHA十大研究進(jìn)展（Top Ten）榜首,。2003年發(fā)表的RESEARCH注冊結(jié)果顯示,，DES用于真實(shí)臨床環(huán)境（real world）同樣有效，該研究結(jié)果再次入選2003年度AHA十大研究進(jìn)展,。目前,，盡管還存在一定的爭議，DES正逐步成為冠心病血運(yùn)重建治療與研究的主線,。藥物治療,、介入治療和外科搭橋“勢均力敵、三分天下”的局面被徹底改寫,。

一,、DES的遠(yuǎn)期療效與安全性
2003年4月，由強(qiáng)生Cordis公司開發(fā)的Cypher支架（SES）率先通過美國FDA認(rèn)證,，波士頓（Boston）公司開發(fā)的紫杉醇洗脫支架（PES）也將在2004年初通過FDA認(rèn)證,。SES和PES的總體研究結(jié)果令人鼓舞。
1. DES與再狹窄
Liistro和Virmani等分別發(fā)現(xiàn),，植入大劑量紫杉醇衍生物QP2洗脫支架（QuaDS-QP2）后,，其6個(gè)月和12個(gè)月再狹窄率分別為13%和62%，存在所謂的“后期追趕（late catch-up）”現(xiàn)象,。組織學(xué)研究顯示,，其支架局部1年后仍存在活動性炎癥，并伴有延遲愈合,。研究認(rèn)為,，QuaDS-QP2的不良表現(xiàn)可能與非降解多聚涂層過厚、活性藥物濃度過高,、藥物釋放彌漫,、開環(huán)支架結(jié)構(gòu)以及藥物釋放不均勻等因素有關(guān)。然而,，F(xiàn)IM試驗(yàn)3年和SIRIUS試驗(yàn)2年隨訪結(jié)果表明,，SES無后期追趕現(xiàn)象。TAXUS系列研究等也發(fā)現(xiàn),，PES也未見彈性回縮效應(yīng)或“后期追趕”再狹窄,。RAVEL和SIRIUS試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，SES的再狹窄率分別為0和8.9%，而E-SIRIUS和C-SIRIUS（兩者又稱為 “新SIRIUS”）的再狹窄率更低（5.9%和2.3%）,，可能“新SIRIUS試驗(yàn)”中支架植入更精確,、避免支架間間隙或損傷支架外節(jié)段等因素有關(guān)。ELUTES試驗(yàn)和ASPECT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，非多聚涂層大劑量紫杉醇洗脫支架能使支架內(nèi)再狹窄分別為3%和4%,。
2. DES對臨床事件的影響
RAVEL試驗(yàn)顯示，SES的2年無事件生存率高于普通支架組（97.5% vs 86.4%）,，無支架血栓,。SIRIUS試驗(yàn)1年隨訪顯示，SES與普通支架的1年無主要不良事件生存率分別為91.7%和77.4%,。最近,，在AHA上報(bào)告的SIRIUS試驗(yàn)2年隨訪結(jié)果顯示，SES支架在所有研究亞組中都有持久的臨床得益,。SES組無靶病變再次血運(yùn)重建生存率為93.6%,，而普通支架組為78.6%（P<0.001）。新近發(fā)表的RESEARCH注冊1年結(jié)果也顯示,，DES用于真實(shí)臨床條件同樣有效,，能顯著降低主要不良心臟事件發(fā)生率（14.8% vs 9.7%）和再次血運(yùn)重建率（10.9% vs 3.7%）。RESEARCH注冊入選病人幾乎沒有限制,，大約68%的患者不符合先前的臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)（如冠狀動脈手術(shù)史,，急性心肌梗死，多支病變支架,，其他高危特征等）,，能更好地反映真實(shí)臨床情況，因而,，該研究結(jié)果具有極為重要的臨床意義,。另外，正在進(jìn)行中的e-Cypher網(wǎng)絡(luò)注冊研究計(jì)劃在全世界417個(gè)中心入選15000名使用SES的患者,，進(jìn)一步評價(jià)SES的遠(yuǎn)期療效和安全性,。
3. DES的安全性
在植入支架后行血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查，如至少有一個(gè)以上的支架壁（strut）與動脈管壁內(nèi)膜分開（重疊于邊支的支架除外）,，而且在該支架壁后存在血流（斑點(diǎn)征）,，則稱之為支架貼壁不良（stent malapposition）或貼壁不全（incomplete apposition）。RAVEL試驗(yàn)IVUS研究發(fā)現(xiàn),，SES的6個(gè)月的支架貼壁不全比普通支架更為多見（20.8%與4.3%, P=0.027）,。SIRIUS試驗(yàn)8月隨訪結(jié)果顯示，SES的后期支架貼壁不全更常見（18.7%與9.2%, P=0.085）,。然而,，盡管存在支架貼壁不全,，長期隨訪也并未增加任何不良臨床事件（不良事件的發(fā)生率低于5%）。另外,，TAXUS II研究發(fā)現(xiàn),，PES與普通支架的貼壁不全發(fā)生率相當(dāng),。
早期曾經(jīng)擔(dān)心,，DES有可能增加支架血栓。然而,，截至2003年11月21日,，全球范圍內(nèi)Cypher支架亞急性血栓（SAT）的發(fā)生率為0.05%（美國為0.06%），而歷史資料顯示,，普通支架的SAT發(fā)生率達(dá)1%～3%,。另外，根據(jù)FDA公布的資料,，截至10月29日,，全球已有290份關(guān)于血栓形成、50例過敏反應(yīng)的病例報(bào)告,，其中還有死亡的病例,。截至11月21日，有 75例新增的血栓形成的病例（共計(jì)超過360例）,，其中10例死亡（共計(jì)70例病人死亡）,，有20例新增的過敏反應(yīng)的報(bào)告（共計(jì)有70例），沒有病人因過敏反應(yīng)死亡,。11月25日,，F(xiàn)DA再次發(fā)布了有關(guān)SES的報(bào)告，報(bào)告除提請臨床嚴(yán)格掌握SES的適應(yīng)證的同時(shí),，也強(qiáng)調(diào)了SES的安全性,。應(yīng)FDA的要求，Cordis公司將進(jìn)行2000例批準(zhǔn)后研究,，通過進(jìn)行中的臨床試驗(yàn),，繼續(xù)評估該支架的安全性和效果。

二,、DES對冠心病血運(yùn)重建策略的影響
DES的“橫空出世”使大量比較介入治療與搭橋的研究結(jié)果頓時(shí)黯然失色,。盡管目前還缺乏直接比較DES與CABG的研究結(jié)果，可以預(yù)見,，DES的卓越療效將完全改寫冠心病的血運(yùn)重建策略,。
1. 急性心肌梗死
急性心肌梗死的再灌注治療主要有溶栓治療和直接介入治療兩種途徑。大量研究表明,，直接介入治療安全有效,，其即刻操作成功率可達(dá)83％～97％,。Patrick Serruys等在2003年召開的ESC會議上報(bào)告了RESEARCH注冊急性心肌梗死亞組研究顯示，急性心肌梗死患者使用SES直接介入治療安全有效,，并可能優(yōu)于裸支架,。186名使用SES和183名使用裸支架的患者支架血栓的發(fā)生率分別為0和1.6%（P=0.10）。隨訪10個(gè)月發(fā)現(xiàn),，SES組復(fù)合不良事件發(fā)生率的降低（9.4%與17%; HR 0.52, 95% CI 0.30–0.92; P=0.02）主要源于再次血運(yùn)重建率的降低（1.1%與8.2%; HR 0.21, 95% CI 0.06–0.74; P =0.01）,。
2. 糖尿病
糖尿病患者的冠狀動脈病變往往較為彌漫，多支病變和遠(yuǎn)端血管病變多見,，完全血運(yùn)重建較為困難,，普通支架的再狹窄發(fā)生率極高。需要治療的糖尿病多支病變在2002年的ACC/AHA有關(guān)指南中被列為CABG與PCI的I類和IIb適應(yīng)證,。然而,，初步研究結(jié)果顯示，DES有可能改寫糖尿病的血運(yùn)重建策略,。
SIRIUS試驗(yàn)亞組分析顯示,，采用口服降糖或胰島素治療的糖尿病患者使用SES的12個(gè)月再狹窄率分別為12.3%和35.0%，而TAXUS IV研究則分別為3.8% 和7.7%,。DIABETES試驗(yàn)是第一個(gè)比較糖尿病患者使用SES和裸支架的隨機(jī)試驗(yàn),，初步結(jié)果表明，糖尿病患者使用SES未發(fā)現(xiàn)急性或亞急性支架血栓,，長期隨訪結(jié)果尚未揭曉,。正在進(jìn)行中的FREEDOM試驗(yàn)將評價(jià)糖尿病多支病變使用SES和CABG的療效，DECODE試驗(yàn)將評價(jià)胰島素依賴和非依賴糖尿病患者使用SES或普通支架的的療效,。此外,，SES和PES在糖尿病患者是否存在差異也有待明確。
3. 小血管病變和長病變
小血管,、長病變普通支架的再狹窄率較高,，是介入治療的傳統(tǒng)“軟肋”。初步研究結(jié)果顯示,，DES用于小血管,、長病變同樣有效，這有可能大大提高介入治療的完全血運(yùn)重建率,，并有可能改善臨床后果,。
SIRIUS試驗(yàn)顯示，SES能明顯降低直徑2.3mm以下的小血管病變的支架內(nèi)再狹窄率（41.9%和5.3%,，P<0.001）和節(jié)段內(nèi)再狹窄率（42.9%和18.6%,，P<0.001）。在C-SIRIUS試驗(yàn)中,，SES用于小血管長病變的再狹窄率為0,。TAXUS II研究顯示,，PES用于直徑2.5mm以下的小血管再狹窄率也明顯低于普通支架（25.6%和2.5%，P<0.0001）,。
DES用于長病變同樣有效,。SIRIUS研究顯示，長度為32mm和40mm的SES的節(jié)段內(nèi)再狹窄率分別為10.0%和11.8%,，明顯低于普通支架（44.0%和51.5%）,。TAXUS II發(fā)現(xiàn)，PES用于長度為10mm以上的病變也能明顯降低再狹窄率（16.5%和1.6%,，P<0.0001）,。
4. 左主干病變
左主干病變普通支架的半年死亡率高達(dá)7%～9%,，CABG存在預(yù)后優(yōu)勢并長期被ACC/AHA列為I類適應(yīng)證,。然而，新近研究顯示,，SES用于左主干病變似乎也較為安全,，并有可能改善預(yù)后。“左主干病變首選CABG”的傳統(tǒng)觀念正經(jīng)受DES的強(qiáng)勁挑戰(zhàn),。
最近,，Arampatzis等報(bào)告了RESEARCH注冊中的31例左主干病變使用SES的結(jié)果，其中5例為急性心肌梗死,，17例為擇期介入治療,，9例因球囊擴(kuò)張或診斷操作導(dǎo)致左主干夾層而補(bǔ)救性植入SES。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，住院期間有4例患者死亡,，其中3例為急性心肌梗死合并心原性休克，2例患者發(fā)生心肌梗死,，均為擇期支架組患者,。平均隨訪5.1個(gè)月后，27例患者無死亡心肌梗死或再次介入治療,，僅補(bǔ)救性支架患者中有1例CABG,。該研究顯示，左主干病變使用DES安全有效,，出院后臨床事件發(fā)生率極低,。正在進(jìn)行中的ULTIMA試驗(yàn)將評價(jià)左主干病變使用DES的療效。
5. 支架內(nèi)再狹窄病變
Sousa等報(bào)告了25例支架內(nèi)再狹窄病變植入SES的結(jié)果,，隨訪1年僅1例發(fā)生再狹窄,，無死亡、支架血栓或再次血運(yùn)重建,。TAXUS III報(bào)告的28例支架內(nèi)再狹窄病變植入TAXUS支架的結(jié)果也顯示,，再狹窄和不良事件發(fā)生率均較低,。TROPICAL研究和SISR研究將進(jìn)一步評價(jià)DES對支架內(nèi)再狹窄病變的療效。
目前,，還缺乏DES和CABG進(jìn)行直接對比的研究資料,。Moses等將ARTS試驗(yàn)與SIRIUS試驗(yàn)進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，盡管SIRIUS試驗(yàn)中糖尿病患者更多（17%和29%）,，SIRIUS試驗(yàn)中SES組的12月主要不良事件發(fā)生率明顯低于ARTS試驗(yàn)普通支架組或CABG組（分別為9.2%,、39.3%和17.7%）。即使是前降支病變,，采用乳內(nèi)動脈微創(chuàng)搭橋（MIDCAB）也不一定優(yōu)于DES,。Moses等將前降支植入普通支架或MIDCAB結(jié)果與SIRIUS試驗(yàn)進(jìn)行歷史對照發(fā)現(xiàn)，前降支病變接受DES和乳內(nèi)動脈微創(chuàng)搭橋的再狹窄率分別為10.1%和5%,，隨訪死亡率分別為0.9%和2.0%,，主要不良事件發(fā)生率分別為8.5%和15.5%。

三,、DES對冠狀動脈旁路移植術(shù)的影響
DES已經(jīng)對冠脈外科造成巨大沖擊,。Ferreira等研究發(fā)現(xiàn)，即使左主干病變和左心室功能不全患者都選擇CABG,，外科血運(yùn)重建術(shù)也將減少1/4,。美國Borgess醫(yī)學(xué)中心估計(jì)，到2010年,，DES等無創(chuàng)技術(shù)將使美國年CABG手術(shù)量由現(xiàn)在的55萬例減少至30萬例（減少45%）,。
最近，IntraLuminal Therapeutics公司開發(fā)的通過完全閉塞病變（CTO）的新型器械已通過美國FDA認(rèn)證,。該系統(tǒng)在導(dǎo)絲頭端裝有射頻探頭,，能實(shí)時(shí)反饋與血管壁的位置關(guān)系，便于正確通過CTO的硬化病變,，從而顯著提高介入治療的成功率和適應(yīng)證范圍,。隨著新型介入器械、抗血小板藥物和新型DES支架（包括藥物,、載體和支架本身）的不斷發(fā)展,，DES的適應(yīng)證范圍還將不斷拓寬，療效也有望得到進(jìn)一步提高,。隨著DES和相關(guān)技術(shù)的日臻完善與發(fā)展,，左主干病變、分叉病變,、再狹窄病變,、靜脈橋病變等都有可能成為DES的適應(yīng)證，DES將對冠心病血運(yùn)重建治療策略產(chǎn)生更加深遠(yuǎn)的影響。