今天,，我們盡量用大家聽(tīng)得懂的話(huà)，帶大家解讀MRD三部曲的重要內(nèi)容。今天所述內(nèi)容,，很有可能會(huì)帶來(lái)一個(gè)腫瘤治療的新時(shí)代,，務(wù)必細(xì)細(xì)讀懂！

MRD的全稱(chēng)是“分子殘留病灶”,，指的是腫瘤已經(jīng)完全得到控制,，在影像學(xué)上已經(jīng)完全看不到了，但是通過(guò)ctDNA的基因檢測(cè),，還發(fā)現(xiàn)一些來(lái)自腫瘤的DNA還殘留在血液中,。

大家知道,，傳統(tǒng)判斷藥物使用效果的方法,，是通過(guò)兩次影像對(duì)比，判斷用藥后腫瘤是否有體積增大或者病灶數(shù)量的新增,。但是當(dāng)身體里可見(jiàn)實(shí)體瘤已經(jīng)完全切除的話(huà),，就無(wú)法通過(guò)傳統(tǒng)的影響來(lái)判斷腫瘤的是否進(jìn)展了。所以,，現(xiàn)在所有的無(wú)瘤患者的輔助治療,，都是參考指南的方案，無(wú)法確切的知道對(duì)于某一個(gè)患者術(shù)后是否需要輔助治療,？以及評(píng)估輔助治療是否真正起效,？

如果有一個(gè)手段能夠將血液中“微小的病灶殘留”給檢測(cè)出來(lái)，那么我們就可以利用這種檢測(cè)結(jié)果的對(duì)沒(méi)有實(shí)體瘤的患者體內(nèi)微病灶的情況進(jìn)行評(píng)估,，進(jìn)而評(píng)估無(wú)瘤患者用藥的效果,，從而指導(dǎo)患者用藥的時(shí)機(jī)。這就是本次MRD三部曲的通過(guò)對(duì)幾百名患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn),，在不同分期的患者中驗(yàn)證出的結(jié)論,。

對(duì)于早期術(shù)后的患者，醫(yī)生往往都會(huì)根據(jù)指南進(jìn)行隨訪(fǎng)或采用固定的輔助治療手段,，但即使按照指南要求做完了輔助治療,，仍然有45%~50%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而且分期越晚,，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率就越高,，其中IIIA期患者術(shù)后60%以上都會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

在其中會(huì)發(fā)現(xiàn),，在同樣的手術(shù)和輔助治療后,，一部分患者在術(shù)后等同于治愈不再?gòu)?fù)發(fā)？而另一部分患者即使分期很早還是會(huì)復(fù)發(fā),？

有沒(méi)有一種手段,，能夠提前分辨出這兩類(lèi)患者呢？

針對(duì)上面的問(wèn)題，設(shè)計(jì)了第一部曲的臨床試驗(yàn),，試驗(yàn)共納入261名患者,，共收集913個(gè)外周血樣本。試驗(yàn)設(shè)計(jì)分組如下：

該實(shí)驗(yàn)中得到了幾個(gè)重要的結(jié)論,，其中一部分結(jié)論顛覆了很多常規(guī)的認(rèn)知,，列舉如下：

1、MRD檢測(cè)持續(xù)陰性的人群,，無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)到96.8%,。

很多我們社群內(nèi)的患者經(jīng)常問(wèn)到的一個(gè)問(wèn)題，如果MRD陰性,，是否還需要做治療,，如果MRD陰性的患者，如果不做任何治療,，是不是就真的不會(huì)復(fù)發(fā)呢,？

這個(gè)試驗(yàn)同樣驗(yàn)證了這個(gè)問(wèn)題。對(duì)于可以手術(shù)的患者,，只要處于術(shù)后無(wú)瘤狀態(tài),，MRD檢測(cè)持續(xù)陰性、且不做任何治療,，有96.8%的在隨訪(fǎng)期內(nèi)一直未復(fù)發(fā),，并且與臨床分期無(wú)關(guān)，那么這批患者其實(shí)可以被定義為臨床治愈,，并不需要做任何治療也不會(huì)復(fù)發(fā),。

2、術(shù)后MRD陰性人群并不會(huì)從輔助治療中獲益

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，術(shù)后MRD檢測(cè)陽(yáng)性的患者,，輔助治療確實(shí)能夠顯著改善其DFS（無(wú)病生存期），但是對(duì)于MRD陰性的人群,，輔助治療并無(wú)獲益,。這提示MRD陰性人群的腫瘤負(fù)荷極低（接近治愈），輔助治療有可能并不是必要的,。

這個(gè)結(jié)論顛覆了之前常規(guī)的認(rèn)知,！

從目前的指南推薦來(lái)看，只能根據(jù)不同的臨床分期推薦不同的輔助治療方案,，而對(duì)于輔助治療的效果以及是否需要輔助治療都缺乏一個(gè)評(píng)價(jià)手段,。

大家可以看出，目前指南對(duì)于術(shù)后的輔助治療完全是根據(jù)術(shù)后治療的手段來(lái)進(jìn)行分類(lèi),，對(duì)于I期患者不推薦術(shù)后輔助化療,，II~III期術(shù)后患者全部推薦要進(jìn)行輔助化療,。

但是根據(jù)上述研究結(jié)論來(lái)看，有一部分患者M(jìn)RD持續(xù)陰性的患者,，即使不做輔助化療,，也是不會(huì)復(fù)發(fā)的，那么對(duì)于這部分患者來(lái)說(shuō),，輔助治療就是沒(méi)有必要且冗余的,。

3、II~III期肺癌術(shù)后MRD轉(zhuǎn)陽(yáng)或復(fù)發(fā)的高峰期在12-18個(gè)月

這個(gè)試驗(yàn)中,，針對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的II~III期患者的復(fù)發(fā)周期也得出了一個(gè)結(jié)論,，分析發(fā)現(xiàn)患者M(jìn)RD轉(zhuǎn)陽(yáng)或者復(fù)發(fā)的高峰出現(xiàn)在術(shù)后18個(gè)月左右。目前一般建議術(shù)后MRD監(jiān)測(cè)跟隨患者復(fù)查同步進(jìn)行,，但是對(duì)于監(jiān)測(cè)截止時(shí)間無(wú)明確界定,，這一研究結(jié)果提示至少應(yīng)該監(jiān)測(cè)至術(shù)后18個(gè)月，隨后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低,，持續(xù)未轉(zhuǎn)陽(yáng)的患者有可能代表接近治愈的人群,。

第二部曲的研究對(duì)象主要是針對(duì)局部晚期的肺癌患者。研究共納入139名接受根治性放化療的局部晚期肺癌患者,。對(duì)基線(xiàn),、放療前、放療中,、放療后及后續(xù)隨訪(fǎng)直至進(jìn)展的多個(gè)節(jié)點(diǎn)共761個(gè)外周血樣本進(jìn)行ctDNA檢測(cè),，探索MRD檢測(cè)在局部晚期NSCLC患者群體的臨床應(yīng)用價(jià)值以及能否找到潛在治愈人群。主要得到了以下幾個(gè)研究結(jié)論：

1,、放化療期間MRD更早清零患者預(yù)后更好,，且并不能從鞏固免疫治療中獲益

對(duì)于局部晚期患者，放化療結(jié)合是最常用的根治性處理措施,，同樣我們會(huì)發(fā)現(xiàn),，一部分患者通過(guò)放化療處理之后就可能不再?gòu)?fù)發(fā)了，或者相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間才會(huì)復(fù)發(fā),，另一部分患者很快就可以進(jìn)入復(fù)發(fā)狀態(tài),。那么為什么預(yù)后會(huì)有這么大的差異，如何才能判斷哪些患者的預(yù)后更好呢,？

研究發(fā)現(xiàn)在整個(gè)根治性放化療過(guò)程中,，ctDNA陰性檢出率升高，ctDNA濃度逐漸下降,，進(jìn)展到2/3階段時(shí),，已有一部分患者ctDNA濃度明顯下降，甚至清零,，研究發(fā)現(xiàn)這部分患者預(yù)后較好,，其中放化療期間27.3%的早期清零患者具有更好的預(yù)后和中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間；且這部分患者無(wú)論是否接受鞏固免疫治療,，預(yù)后相當(dāng),，均無(wú)顯著差異。

2,、MRD持續(xù)陰性患者2年P(guān)FS達(dá)88.4%,，代表潛在治愈人群

從放化療期間算起，20.1%的患者（n=28）MRD持續(xù)陰性,，預(yù)后更好（unreached vs. 8.8 months, p<0.001, HR=0.06, 95%CI: 0.04–0.10）,，放化療結(jié)束后持續(xù)陰性的患者只有2人發(fā)生疾病復(fù)發(fā)，且MRD持續(xù)陰性的患者1年和2年P(guān)FS率分別達(dá)到94.7%和88.4%,，表明MRD檢測(cè)在根治性放化療中也可識(shí)別潛在治愈患者,。

很多人認(rèn)為,，MRD只能用于早期術(shù)后監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)，和晚期患者無(wú)關(guān),。但是今年剛剛發(fā)布的第三部曲的研究結(jié)論進(jìn)一步顛覆常規(guī)認(rèn)知,，并且首次提出“藥物假期”的概念，讓晚期患者也能同樣利用MRD取得獲益,。

試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下：

研究入組60名經(jīng)TKI和LCT治療后未復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者,，所有患者均被診斷為肺腺癌且具有驅(qū)動(dòng)基因敏感突變。性別比例均衡,，中位年齡58歲（范圍：21-75歲）,。50名患者接受了一線(xiàn)TKI治療，10名患者接受了二線(xiàn)TKI治療,。既往TKI治療時(shí)間中位為12.0個(gè)月（范圍：3-65.9個(gè)月）,，治療停止后中位隨訪(fǎng)時(shí)間為19.2個(gè)月（范圍：3.8-29.7個(gè)月）。

總體患者中位PFS為18.4個(gè)月（95%CI：12.6-24.2個(gè)月）,，1年和2年P(guān)FS率分別為67.7%（95%CI：53.5-78.5%）和40.2%（95%CI：24.3-55.6%）,，中位治療中斷時(shí)間為9.1個(gè)月（范圍：1.5-28.1個(gè)月），無(wú)患者在停藥期間死亡,。根據(jù)第一次再治療的觸發(fā)因素可以將患者分為3組,，Group A（23%的患者），仍處于治療中斷中,，中位治療中斷時(shí)間為20.3個(gè)月（6.8-28.1個(gè)月）,。Group B（52%的患者），因?yàn)镸RD陽(yáng)性或CEA水平升高而開(kāi)始重新治療,，其中39%的患者后續(xù)發(fā)生PD，中位PFS為20.2個(gè)月（95%CI：12.9-27.4個(gè)月）,。Group B的治療中斷次數(shù)中位為2次（范圍：2-4次）,，中位治療中斷時(shí)間為8.8個(gè)月（范圍：1.5-20.6個(gè)月）。Group C（25%的患者）,，因?yàn)镻D開(kāi)始重新治療,，中位PFS為5.5個(gè)月（95%CI：1.5-7.2個(gè)月）。

晚期患者如果能通過(guò)靶向治療,，有比較明顯的緩解,，使得全身轉(zhuǎn)移灶消失，同時(shí)再聯(lián)合局部放療或者手術(shù),，結(jié)果能達(dá)到CR（全身無(wú)瘤）的狀態(tài),，如果同步檢測(cè)MRD陰性且腫瘤標(biāo)記物也是陰性，那么則可以暫停靶向藥物的使用,，進(jìn)入“藥物假期”,。通過(guò)本項(xiàng)研究,，中位“藥物假期”的時(shí)長(zhǎng)可達(dá)9.1個(gè)月，并且患者再次出現(xiàn)MRD陽(yáng)性后,，對(duì)于靶向藥物仍然敏感,，EGFR-TKI靶向藥物的無(wú)進(jìn)展生存期的中位時(shí)間長(zhǎng)達(dá)18.4個(gè)月。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)也就是說(shuō)當(dāng)滿(mǎn)足三個(gè)條件：

1）全身腫瘤完全緩解（靶向聯(lián)合局部放療或手術(shù)）

2）腫瘤標(biāo)記物處于正常值

3）MRD檢測(cè)陰性

滿(mǎn)足上述三個(gè)條件之后,，晚期肺癌患者也可以進(jìn)入“藥物假期”安全停藥,，且不用擔(dān)心復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，停藥時(shí)間統(tǒng)計(jì)中位可長(zhǎng)達(dá)9.1個(gè)月,，對(duì)于晚期患者來(lái)說(shuō),，這9.1個(gè)月完全不用藥的時(shí)間等于是憑空多出來(lái)一線(xiàn)非常有效的治療方案，且停藥期間也不會(huì)有任何副作用的產(chǎn)生,，這個(gè)對(duì)于晚期患者的靶向+局部治療的臨床應(yīng)用,，起到非常重要的決策作用！并且進(jìn)一步擴(kuò)大手術(shù)和局部放療的應(yīng)用范圍,。

在傳統(tǒng)治療方法的生存數(shù)據(jù)中我們會(huì)發(fā)現(xiàn)：其中一部分患者,，實(shí)際上不需要做過(guò)度的治療,，也能夠長(zhǎng)期生存。而另一部分患者,，在常規(guī)治療方案下,，治療效果是不盡如人意的，所以對(duì)于這部分患者,，就需要相比傳統(tǒng)治療更強(qiáng)烈的治療手段來(lái)進(jìn)行干預(yù),。

所以在這個(gè)基礎(chǔ)上，吳一龍教授在今年的肺癌高峰論壇上,，首次提出了“適應(yīng)性治療”的概念,。也就是在MRD作為生物標(biāo)志物的指導(dǎo)下，給部分患者做減量治療,，給部分病人做加量治療,。

一方面對(duì)于不需要治療的病人,，讓他真正的不治療也不用擔(dān)心復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，不僅會(huì)減少治療上帶來(lái)的副作用,，大幅度提高生活質(zhì)量,，而且能更加合理的將有效的治療方案用在必要的時(shí)間段，總體延長(zhǎng)患者的總獲益時(shí)間,。另一方面對(duì)于傳統(tǒng)治療下仍然達(dá)不到效果,，我們甚至就應(yīng)該提早討論更換更有效的治療方案，提前遏制,。這就是所謂適應(yīng)性治療,。

而適應(yīng)性治療最大的前提必須是要有足以對(duì)患者狀態(tài)進(jìn)行衡量的生物標(biāo)志物，也就是根據(jù)每一個(gè)患者的指標(biāo)具體的提出應(yīng)該加量,、或者減量的治療方案,。大家知道，對(duì)于體內(nèi)存在實(shí)體瘤的患者來(lái)說(shuō),，評(píng)估一個(gè)治療效果,，最常用的方案就是影像評(píng)估病灶是否有增大或者縮小，縮小就是有效,，增大就是無(wú)效,。但是針對(duì)體內(nèi)無(wú)實(shí)體瘤的患者來(lái)說(shuō)，目前是沒(méi)有一個(gè)用于觀測(cè)和評(píng)估的指標(biāo),，例如EGFR陽(yáng)性肺癌患者的術(shù)后輔助治療是用奧希替尼,，但是靶向治療最大的缺點(diǎn)就是會(huì)耐藥，如果根據(jù)MRD的檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確的指導(dǎo)患者停藥或者用藥,，讓奧希替尼的有效時(shí)間更長(zhǎng)的用在MRD陽(yáng)性的區(qū)間內(nèi),，這樣不僅會(huì)減少患者的副作用，還可以讓奧希替尼的實(shí)際耐藥時(shí)間變得更長(zhǎng),。

本次吳一龍教授的MRD三部曲超大樣本的臨床試驗(yàn)研究,，取得了幾個(gè)非常有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)結(jié)論,，甚至很多結(jié)論顛覆了常規(guī)的認(rèn)知。當(dāng)然也會(huì)有患者提出這樣的疑問(wèn)：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)雖然很好,，但當(dāng)患者真正通過(guò)MRD檢測(cè),，也能得到和臨床試驗(yàn)同樣的指導(dǎo)意義嗎？會(huì)不會(huì)脫離這個(gè)試驗(yàn)結(jié)論呢,？

MRD檢測(cè)要求很高,，其中兩個(gè)技術(shù)難點(diǎn)，一個(gè)是敏感性,，就是我們把那些該發(fā)現(xiàn)的突變?nèi)堪阉页鰜?lái),，敏感性越高，發(fā)現(xiàn)的更全,；另一個(gè)是特異性,，就是我找到的突變，不會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性,。

雖然全國(guó)頭部的幾個(gè)基因公司,，每一個(gè)都很好。我們同樣也合作了多家基因公司,。但本次吳一龍教授的MRD三部曲,，合作的是吉因加公司，所以按照控制變量的思路,，只要是通過(guò)吉因加公司來(lái)進(jìn)行MRD的檢測(cè),，理論上是會(huì)得到和臨床試驗(yàn)一樣的數(shù)據(jù)和結(jié)論。

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