在與肺癌曠日持久的斗爭(zhēng)中,，每一步前行都背負(fù)著生命的厚重與未來(lái)的微光,，每一次治療決策都緊系著無(wú)數(shù)的期盼。

然而,，在這份不懈努力的背后,，卻隱匿著一串令人心悸的數(shù)字：超越半數(shù)僅經(jīng)歷手術(shù)洗禮的肺癌患者，五年之內(nèi)或面臨復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,。具體而言,，IA期和IB的NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者5年的復(fù)發(fā)率分別為19%和30%，II期的NSCLC患者5年發(fā)放率為48.6%,，而III期的NSCLC患者3年復(fù)發(fā)率高達(dá)52%,。

即使患者經(jīng)治療后，影像學(xué)檢查顯示腫瘤已達(dá)到所謂的“無(wú)瘤狀態(tài)”（R0切除）,，暗示腫瘤在肉眼及影像層面的消失,，但在這表象之下，可能仍匿藏著微乎其微的腫瘤細(xì)胞或其釋放的異常分子痕跡,，猶如暗流涌動(dòng),，預(yù)示著復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

這就是“微小殘留病灶”（Minimal Residual Disease, 簡(jiǎn)稱MRD）在作祟,。對(duì)于那些已經(jīng)歷過(guò)手術(shù)或其他治療的肺癌患者,，特別是處在Ⅲ期及以上患者患者，MRD就像是潛藏的余燼,，可能源自手術(shù)未盡的原發(fā)病灶殘余,，或是躲藏在淋巴結(jié)里的微小轉(zhuǎn)移痕跡。

而對(duì)于早期肺癌患者,，即便手術(shù)看似圓滿,，那些難以察覺(jué)的微小轉(zhuǎn)移病灶也可能成為MRD的源頭,，它們?nèi)缤苹碾[者，靜靜等待時(shí)機(jī),。

人體自身的守護(hù)者——免疫系統(tǒng),，通常能夠英勇地清除大部分腫瘤細(xì)胞，但總有那么一小撮腫瘤細(xì)胞學(xué)會(huì)了“隱身術(shù)”,。它們悄悄潛伏,，利用休眠狀態(tài)避開(kāi)免疫系統(tǒng)的雷達(dá)，以及藥物治療的猛烈攻勢(shì),，等待合適的時(shí)機(jī)再次活躍,。

而一旦遭遇停藥或外界誘因觸發(fā)，休眠的MRD可被喚醒,，再度活躍,、擴(kuò)散，引發(fā)晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，宛如潛藏的逆流,，挑戰(zhàn)著治療的成果。

因此,，了解和監(jiān)測(cè)MRD,，就如同點(diǎn)亮一盞探照燈，幫助我們?cè)诳祻?fù)旅途中,，更早地發(fā)現(xiàn)那些潛在的威脅,，為制定更加精準(zhǔn)、前瞻的治療策略鋪設(shè)道路,。

MRD的相關(guān)概念

MRD這一理念,，最初在白血病診療中提出，它描繪了這樣一幅圖景：即便化療或骨髓移植后表面上風(fēng)平浪靜,，達(dá)到完全緩解的勝利,，體內(nèi)仍可能匿藏微量白血病細(xì)胞的暗流，它們預(yù)示著復(fù)發(fā)的幽靈,，指引著后續(xù)治療的精準(zhǔn)航向,。

MRD的概念，在全球醫(yī)學(xué)語(yǔ)境中呈現(xiàn)三重維度,。

Minimal Residual Disease（微小殘留病灶）：

此為MRD的初始面貌,，誕生于白血病治療的歷史長(zhǎng)河中。它標(biāo)志著臨床旅程中一個(gè)微妙的節(jié)點(diǎn)——患者雖已邁入完全緩解門檻,，然則隱匿的腫瘤細(xì)胞殘存不息，這些細(xì)小的叛軍往往是疾病卷土重來(lái)的策源地,。初期,，其鑒定依賴直觀的形態(tài)學(xué)分析,，揭示了治愈之路下潛藏的微妙挑戰(zhàn)。

Measurable Residual Disease（可測(cè)量殘留病灶）：

2018年,，歐洲白血病研究網(wǎng)絡(luò)（ELN）的MRD專家共識(shí)賦予了MRD新解,，將其升格為“可測(cè)量”的范疇。這不僅是一次術(shù)語(yǔ)的革新,，更是對(duì)檢測(cè)技術(shù)精準(zhǔn)度與多元化的定義,，標(biāo)志著科學(xué)界向更精細(xì)、更敏感的診斷技術(shù)挺進(jìn)的決心,。

Molecular Residual Disease（分子殘留病灶）：

隨著分子生物學(xué)的飛躍,，尤其是腫瘤循環(huán)DNA（ctDNA）檢測(cè)技術(shù)在臨床的蓬勃應(yīng)用，MRD的概念進(jìn)一步演化,。

在實(shí)體瘤領(lǐng)域,，此概念尤為矚目，它捕捉到了那些在常規(guī)影像學(xué)檢查（如PET/CT）視野之外的微弱信號(hào)——那些通過(guò)液體活檢技術(shù)揭露的,、表明腫瘤并未真正消失,。這些分子異常如同狡黠的信號(hào)燈，預(yù)示著腫瘤的潛在活躍與病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),。

腫瘤通過(guò)多種機(jī)制散落其痕跡于血液循環(huán)中——實(shí)體腫瘤通過(guò)細(xì)胞凋亡,、壞死、吞噬及主動(dòng)分泌等方式釋放入血,，包括：攜帶驅(qū)動(dòng)或伴隨突變ctDNA,，以及正常胚系DNA（即循環(huán)游離DNA，cfDNA）等,。

將這些微小信使在傳統(tǒng)檢測(cè)手段的盲區(qū)中被精準(zhǔn)捕獲,，為臨床決策提供了前所未有的深度洞察，開(kāi)啟了個(gè)性化醫(yī)療的新篇章,。

說(shuō)到這里,，先提下液體活檢，液體活組織檢測(cè)是一種新的,、非侵入性的檢測(cè)方法,，是指對(duì)血液或任意其他體液中腫瘤衍生物質(zhì)進(jìn)行分析。相較于組織活檢,，液體活組織檢測(cè),，既避免了并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)也可對(duì)肺部異常部位進(jìn)行定性分析,。由于靜脈采血取樣更加安全簡(jiǎn)單,，對(duì)患者造成不適感小，可以重復(fù)抽樣,，能持續(xù)跟蹤檢測(cè),，做到早發(fā)現(xiàn)早治療（作者這前面一篇文章有專門提到液體活檢的介紹）,。

MRD檢測(cè)對(duì)象主要包括血液樣本中的循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell, CTC）,、非編碼RNA（miRNA,、lncRNA、piRNA 等）,、外泌體和循環(huán)蛋白標(biāo)志物（CA125,、CEA）等。反映腫瘤患者體內(nèi)腫瘤突變負(fù)荷（TMB）及 MRD ,。而ctDNA 作為 MRD 的指標(biāo)最常見(jiàn),。

基于血漿的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）是一種用于分子譜分析的成熟生物標(biāo)志物，在包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在內(nèi)的多種腫瘤類型的疾病監(jiān)測(cè)中新興應(yīng)用,。然而,，尚不完全了解ctDNA脫落的決定因素及其與腫瘤負(fù)擔(dān)的關(guān)系。

在2020年的Journal of Thoracic Oncology中刊載了一項(xiàng)研究,，該研究追溯分析了144名非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA),、組織標(biāo)本和遺傳信息，揭示了ctDNA中的等位基因變異頻率(VAF)與多種影像學(xué)評(píng)估下的腫瘤負(fù)擔(dān)之間存在中等程度且統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的關(guān)聯(lián),。

研究揭示了NSCLC中特定基因特征對(duì)ctDNA檢測(cè)的顯著影響,，其中TP53與EGFR突變可顯著提升了ctDNA的檢出可能性。這一發(fā)現(xiàn)不僅強(qiáng)調(diào)了驅(qū)動(dòng)基因與伴隨突變?cè)谡T導(dǎo)DNA脫落及細(xì)胞更新速率差異中的角色,，還暗示了在探測(cè)微小殘留病灶(MRD)時(shí),，這些基因差異可能構(gòu)成的額外變量。此外,，研究還指出,，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與腫瘤負(fù)荷的加劇同樣與ctDNA釋放量的增加息息相關(guān)。

微小殘留病灶（MRD）檢測(cè),，這一腫瘤學(xué)前沿的璀璨明珠,，正以其非凡的敏銳度和深遠(yuǎn)的預(yù)后指導(dǎo)意義，在醫(yī)療舞臺(tái)中央熠熠生輝,。簡(jiǎn)言之,，MRD陽(yáng)性，預(yù)示腫瘤治療后仍潛藏微量病灶的挑戰(zhàn),；反之,，MRD陰性，宣告治療后無(wú)殘留病灶的佳音,，帶給患者和醫(yī)生以希望,。這項(xiàng)技術(shù)，不僅是對(duì)復(fù)發(fā)威脅的一記先聲奪人的預(yù)警，讓臨床醫(yī)師得以未雨綢繆,，及早調(diào)撥治療的航向,；它還化身療效評(píng)估的精準(zhǔn)標(biāo)尺，為個(gè)性化治療路徑的繪制提供科學(xué)依據(jù),，確保每位患者都能行走在最適合自己的康復(fù)之路上。

在MRD檢測(cè)的引領(lǐng)下,，腫瘤治療正步入一個(gè)預(yù)見(jiàn)性更強(qiáng),、響應(yīng)更精準(zhǔn)的時(shí)代，為戰(zhàn)勝疾病鋪設(shè)了一條充滿希望的通途,。

術(shù)后預(yù)判復(fù)發(fā)和預(yù)后價(jià)值   

影像學(xué)檢查,，作為肺癌診療后監(jiān)護(hù)與療效評(píng)判的基本標(biāo)準(zhǔn)。然而,，面對(duì)微觀世界的微妙變遷——尤其是腫瘤分子層次的微小殘留,，影像學(xué)的視野顯現(xiàn)出局限，難以即時(shí)捕捉到那些悄然萌發(fā)的復(fù)發(fā)先兆,，其診斷的時(shí)效性受限于形態(tài)學(xué)變化的滯后性,，治療效果的初期評(píng)估因此蒙上了一層模糊的面紗。

在此背景下,，微小殘留病灶（MRD）檢測(cè)技術(shù)猶如破曉的曙光,，照亮了監(jiān)測(cè)領(lǐng)域的這一盲區(qū)。它以超越常規(guī)影像學(xué)的敏銳洞察力,，在病變微小變化的萌芽階段即能精確識(shí)別治療后潛藏的腫瘤痕跡,，不僅提前拉響復(fù)發(fā)警報(bào)，更以近乎實(shí)時(shí)的效率評(píng)估治療反響,，為臨床決策提供了寶貴而及時(shí)的信息支撐,。

聚焦于2021年前的四大里程碑式MRD研究，我們得以一窺此領(lǐng)域的發(fā)展軌跡：TRACERx研究,、CAPP-seq研究,、Dynamic研究以及MRDetect研究，這些研究項(xiàng)目,，共同致力于深入探索MRD與預(yù)后評(píng)估,、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的緊密聯(lián)系，為肺癌患者的未來(lái)開(kāi)辟了新的希望之路,。

2017年,，由英國(guó)知名學(xué)者Charles Swanton教授主導(dǎo)的TRACERx研究，該研究首次在歐洲人群中利用ctDNA技術(shù),，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者術(shù)后恢復(fù)進(jìn)行了深度剖析,。通過(guò)對(duì)24例患者的動(dòng)態(tài)ctDNA監(jiān)測(cè)，借助Signatera技術(shù)精準(zhǔn)追蹤每個(gè)患者特異性的單核苷酸變異（SNV），研究發(fā)現(xiàn)：在被標(biāo)記為ctDNA陽(yáng)性的14例患者中,，高達(dá)13例隨后出現(xiàn)了臨床疾病復(fù)發(fā),，僅1例例外；而所有未復(fù)發(fā)患者中,，僅1例檢測(cè)到ctDNA,。

此研究進(jìn)一步證實(shí)，ctDNA陽(yáng)性狀態(tài)預(yù)示著復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加,，其平均能比臨床癥狀出現(xiàn)前提前70天預(yù)警,，昭示著ctDNA有望成為預(yù)測(cè)NSCLC術(shù)后轉(zhuǎn)移的強(qiáng)有力生物標(biāo)志物，為實(shí)施早期干預(yù),、搶占治療先機(jī)開(kāi)辟了前所未有的可能性,。

2020年，TRACERx研究的深入探索再結(jié)碩果,，其公布的78例病例分析進(jìn)一步強(qiáng)化了ctDNA在肺癌復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)中的作用,。采用先進(jìn)的ArcherDx技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)ctDNA進(jìn)行了動(dòng)態(tài)追蹤,，揭示了在45例最終疾病復(fù)發(fā)的患者中,，有37例在影像學(xué)診斷前即通過(guò)ctDNA檢測(cè)呈陽(yáng)性，其平均預(yù)警時(shí)間提前達(dá)151天,，凸顯了ctDNA在復(fù)發(fā)預(yù)警中的超前優(yōu)勢(shì),。相比之下，在23例未見(jiàn)復(fù)發(fā)的患者中,，從199份血漿樣本中僅檢測(cè)到1例ctDNA陽(yáng)性,，彰顯了檢測(cè)結(jié)果的高特異性。

轉(zhuǎn)至2023年,，TRACERx研究的視野拓展至早期肺癌轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的精密預(yù)測(cè),。確立了術(shù)前ctDNA水平作為早期肺腺癌預(yù)后評(píng)估的有力指標(biāo)，還深刻揭示了染色體不穩(wěn)定性作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）亞型ctDNA可檢測(cè)性的關(guān)鍵因素,，為輔助治療策略的個(gè)性化定制鋪設(shè)了新的路徑,。尤為重要的是，術(shù)前通過(guò)檢測(cè)NSCLC患者血漿中的亞克隆擴(kuò)增,，可以預(yù)測(cè)未來(lái)的轉(zhuǎn)移性亞克隆,，提供早期干預(yù)的可能性。

2017年,，斯坦福大學(xué)Diehn教授團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了一項(xiàng)回顧性研究,， 40名已完成根治性切除手術(shù)的Ⅰ至Ⅲ期肺癌患者，與之并行的是54名健康對(duì)照人群,，旨在通過(guò)對(duì)比揭示肺癌復(fù)發(fā)的早期跡象,。

研究團(tuán)隊(duì)依托尖端的個(gè)體化深度測(cè)序技術(shù)（CAPP-seq），對(duì)入組的255份外周血樣本進(jìn)行了詳盡分析。研究結(jié)果令人矚目：高達(dá)94%的腫瘤復(fù)發(fā)案例在初次采集的血液樣本中即顯現(xiàn)ctDNA陽(yáng)性信號(hào),，這表明ctDNA檢測(cè)如同一位敏銳的偵察兵,，能在影像學(xué)診斷確認(rèn)復(fù)發(fā)之前，就提前拉響警報(bào),。

更令人振奮的是,，ctDNA陽(yáng)性預(yù)警平均領(lǐng)先于影像學(xué)診斷約72%的病例，中位超前預(yù)判時(shí)間窗為5.2個(gè)月,。

2019年,，北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科的領(lǐng)軍人物，王俊院士率領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì),，開(kāi)展了一項(xiàng)名為DYNAMIC的研究，這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性工作在中國(guó)早期肺癌患者群體中首次繪制了圍手術(shù)期循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)動(dòng)態(tài)變化的精準(zhǔn)圖譜,，為臨床實(shí)踐帶來(lái)了突破性的前瞻視角,。

研究揭示，腫瘤在經(jīng)歷根治性手術(shù)切除后,，患者血液中的ctDNA濃度呈現(xiàn)出快速下滑的趨勢(shì),，其半衰期僅約為35分鐘。值得注意的是,，對(duì)于微小殘留病灶（MRD）檢測(cè)呈陽(yáng)性的患者,，其ctDNA的半衰期顯著延長(zhǎng),，達(dá)到了103.2分鐘,，而MRD陰性患者的ctDNA半衰期則為29.7分鐘，這一差異為評(píng)估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提供了新的生物標(biāo)志物線索,。

尤為關(guān)鍵的是，研究提出，在R0切除術(shù)后第三天和術(shù)后一個(gè)月這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行ctDNA檢測(cè),，能夠作為評(píng)估非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后微小殘留病灶狀況的理想基線（后面Landmark會(huì)提到）,。

同時(shí)指出：ctDNA監(jiān)測(cè)較影像學(xué)提前165天發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，此外,，在接受輔助治療的17例患者中,，術(shù)后ctDNA陽(yáng)性患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期長(zhǎng)于陰性患者（269天vs. 111天）,。

2020年，Dan A. Landau教授,，來(lái)自美國(guó)紐約基因中心的杰出學(xué)者,，在享有盛譽(yù)的《Nature Medicine》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究成果——MRDetect研究。這項(xiàng)研究獨(dú)辟蹊徑,，通過(guò)應(yīng)用廣度的cfDNA測(cè)序代替深度測(cè)序,，開(kāi)創(chuàng)性地構(gòu)建了一個(gè)全基因組突變整合框架,，為cfDNA在癌癥監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用樹(shù)立了新的里程碑。該框架通過(guò)巧妙整合全基因組范圍內(nèi)的信息,，克服了cfDNA豐度的限制，成功打破了cfDNA含量低下的技術(shù)壁壘,，為超靈敏檢測(cè)鋪平了道路。

在對(duì)22例I-III期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后患者的深入分析中,， 5例最終復(fù)發(fā)的患者在術(shù)后均被準(zhǔn)確識(shí)別為MRD陽(yáng)性，而在17例未復(fù)發(fā)的患者中,，有12例正確判斷為MRD陰性,，實(shí)現(xiàn)了100%的靈敏度與71%的特異性,，為精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域帶來(lái)了革新性的洞察,。

尤為重要的是，該研究引入了全基因組測(cè)序（WGS）,，并巧妙結(jié)合特異性單核苷酸變異（SNV）和CAN構(gòu)筑了高度精確的MRDetect模型,。這一創(chuàng)新模式不僅極大地提升了檢測(cè)極限至10^-5的驚人水平（后面會(huì)再次提到）,。

盡管上述四項(xiàng)研究在技術(shù)實(shí)施上各有千秋,，采用了不盡相同的平臺(tái)與方法路徑，但它們都不謀而合地指向了一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：在相當(dāng)一部分肺癌患者的血液中,，ctDNA作為一種微弱而關(guān)鍵的信號(hào),，能夠被有效檢測(cè)到,。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)治療前預(yù)后評(píng)估的認(rèn)知,，將其與不良預(yù)后緊密相連，更重要的是，這些研究一致揭示,，即使在經(jīng)歷了根治性治療之后,，ctDNA的存在依舊與腫瘤的早期復(fù)發(fā)密切相關(guān),，宛如一個(gè)預(yù)警信號(hào),，提示復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

指導(dǎo)術(shù)后輔助治療

2021年3月6日,，由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)與廣東省臨床試驗(yàn)協(xié)會(huì)/中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組聯(lián)袂主辦的“第18屆中國(guó)肺癌高峰論壇”圓滿舉行,。會(huì)議的聚光燈聚焦于肺癌微小殘留病灶（MRD）的前沿探索,，從理論基礎(chǔ)到臨床應(yīng)用全方位展開(kāi)了深入研討,，并發(fā)布了我國(guó)首部《非小細(xì)胞肺癌分子殘留病灶專家共識(shí)》，凝聚了五項(xiàng)關(guān)鍵共識(shí),，為肺癌MRD的臨床實(shí)踐鋪了明確路徑,，點(diǎn)燃了國(guó)內(nèi)MRD檢測(cè)與研究的燎原之火。

2021年,，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院高樹(shù)庚教授團(tuán)隊(duì)引領(lǐng)的跨機(jī)構(gòu)合作項(xiàng)目——“CALIBRATE-NSCLC”,，作為國(guó)內(nèi)首項(xiàng)前瞻性大規(guī)模肺癌MRD研究，其成果斐然,。

項(xiàng)目針對(duì)103例患者,，通過(guò)靶向二代測(cè)序（NGS）技術(shù)，對(duì)腫瘤組織與血漿樣本進(jìn)行了細(xì)致分析,，患者分別接受了化療,、放化療、靶向治療或兩者結(jié)合的治療方案,。在術(shù)后血漿樣本中,，MRD陽(yáng)性的18例患者中，接受輔助治療的11例顯著降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，凸顯了MRD陽(yáng)性患者從輔助治療中獲益的潛力,，而MRD陰性患者則顯示輔助治療并無(wú)額外益處。

縱向跟蹤ctDNA的變化進(jìn)一步佐證,，治療期間任何時(shí)候ctDNA-MRD轉(zhuǎn)陽(yáng)的患者,，其無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著縮短，與始終保持ctDNA-MRD陰性的患者形成鮮明對(duì)比,。此外,，ctDNA-MRD陽(yáng)性的預(yù)警，平均比影像學(xué)檢查提前88天預(yù)示復(fù)發(fā),。

2022年,，四川大學(xué)華西醫(yī)院劉倫旭教授團(tuán)隊(duì)攜手眾多研究機(jī)構(gòu),，共同發(fā)表了LUNGCA-1研究，揭示了圍術(shù)期循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）在預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后復(fù)發(fā)方面的卓越效能,，標(biāo)志著ctDNA作為術(shù)后早期識(shí)別MRD的可靠指標(biāo),，為NSCLC患者的輔助治療效果評(píng)估開(kāi)辟了新視野。

研究選取了330名處于I-III期的NSCLC患者,，通過(guò)ctDNA-MRD檢測(cè)技術(shù),，深入探究了這一生物標(biāo)志物的預(yù)后價(jià)值。生存分析數(shù)據(jù)驚艷呈現(xiàn)：術(shù)后3天,，ctDNA陽(yáng)性是復(fù)發(fā)的有力預(yù)測(cè)標(biāo)志物,；而一個(gè)月后ctDNA的持續(xù)陽(yáng)性，同樣能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)復(fù)發(fā),。

研究中共有22名患者在術(shù)后首月檢測(cè)到MRD陽(yáng)性,，其中未采取輔助治療的9名患者無(wú)一幸免，悉數(shù)復(fù)發(fā),；而接受輔助化療的17名MRD陽(yáng)性患者中,，5名患者成功避免了復(fù)發(fā)，這一鮮明對(duì)比凸顯了MRD陽(yáng)性患者從輔助治療中獲得的顯著益處,。

隨后,，LUNGCA-2研究進(jìn)一步分析動(dòng)態(tài) MRD 對(duì)預(yù)后評(píng)估的作用，結(jié)果顯示 MRD能夠顯著評(píng)估預(yù)后,，且復(fù)發(fā)后 ctDNA 狀態(tài)與總生存顯著相關(guān),；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性、ctDNA 陽(yáng)性患者可從輔助靶向治療中獲益,。

2023年,，《Nature Medicine》雜志刊載了一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究——BR.36研究，這項(xiàng)臨床II期研究采用創(chuàng)新的適應(yīng)性設(shè)計(jì),，為肺癌治療領(lǐng)域投下了一枚震撼彈,。研究結(jié)果明確顯示，通過(guò)監(jiān)測(cè)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的分子應(yīng)答,，能夠精準(zhǔn)鎖定對(duì)PD-1抑制劑單藥治療反應(yīng)欠佳的初診非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者,，其鑒別能力令人矚目,，與傳統(tǒng)的影像學(xué)評(píng)估相比,，ctDNA分子應(yīng)答的特異性和敏感性分別達(dá)到了75%和82%，展現(xiàn)了ctDNA在預(yù)測(cè)治療反應(yīng)上的高精度,。

更為重要的是,，研究揭示了ctDNA分子應(yīng)答與患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）之間存在著顯著相關(guān)性。

基于ctDNA-MRD的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),，研究團(tuán)隊(duì)能夠識(shí)別出進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的患者群體,，并及時(shí)調(diào)整升階治療策略,，為這些患者在帕博利珠單抗單藥治療的基礎(chǔ)上加入化療，這一策略轉(zhuǎn)變顯著提升了患者的PFS和OS,，證明了精準(zhǔn)醫(yī)療策略在改善患者預(yù)后方面的巨大潛力,。BR.36研究的成功不僅標(biāo)志著ctDNA在指導(dǎo)肺癌個(gè)體化治療上的重要突破，也預(yù)示著未來(lái)腫瘤治療將更加倚重分子標(biāo)志物的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè),，為精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代下,，優(yōu)化治療路徑、提升治療效果的臨床實(shí)踐提供了寶貴的范例,。

2021年,，我國(guó)《非小細(xì)胞肺癌分子殘留病灶專家共識(shí)》的橫空出世，猶如一顆啟明星,，照亮了實(shí)體瘤領(lǐng)域MRD研究的道路,。到了2023年，隨著《液體活檢中國(guó)腫瘤整合診治技術(shù)指南》的問(wèn)世,，關(guān)于主流MRD檢測(cè)策略的輪廓愈發(fā)清晰,，臨床應(yīng)用的場(chǎng)景得到了精確界定，為精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施鋪設(shè)了堅(jiān)實(shí)的軌道,。進(jìn)入2024年,，《非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)性治療中國(guó)專家共識(shí)》的發(fā)布，進(jìn)一步細(xì)化了治療策略,，將“ctDNA”正式納入適應(yīng)性治療的指揮棒,，明確了ctDNA陽(yáng)性作為升階治療的指示燈，而ctDNA陰性則指向治療降階的可能性,，這一策略為個(gè)性化治療策略的制定提供了更為精準(zhǔn)的導(dǎo)向,。同年，《實(shí)體瘤分子殘留病灶（MRD）檢測(cè)共識(shí)》的出臺(tái),，標(biāo)志著國(guó)內(nèi)在實(shí)體瘤MRD檢測(cè)領(lǐng)域邁出了規(guī)范化,、臨床應(yīng)用的關(guān)鍵步伐，加速推動(dòng)了這一前沿技術(shù)的科學(xué)應(yīng)用與普及,。

當(dāng)前,，國(guó)內(nèi)外科研界正如火如荼地開(kāi)展多項(xiàng)基于MRD指導(dǎo)的大型干預(yù)性臨床試驗(yàn)，每一項(xiàng)研究都承載著解開(kāi)腫瘤復(fù)發(fā)與預(yù)后密碼的希望,，未來(lái),，隨著這些研究成果的陸續(xù)發(fā)布，必將為臨床實(shí)踐提供更多科學(xué)依據(jù),，引領(lǐng)腫瘤治療進(jìn)入一個(gè)更加個(gè)性化,、精準(zhǔn)化的全新時(shí)代。

MRD與潛在治愈

肺癌手術(shù)中追求的R0切除標(biāo)準(zhǔn)，盡管被視為治療成功的宏觀標(biāo)桿,，它確保了手術(shù)部位,、淋巴結(jié)及殘端在顯微鏡下無(wú)癌細(xì)胞殘留，且全身影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移跡象,，傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物如CEA,、CA-153、ProGRP,、CYFRA21-1,、NSE和SCC等亦維持正常水平，但這套標(biāo)準(zhǔn)因檢測(cè)敏感度與特異性的局限,，在國(guó)際上并非評(píng)估金標(biāo)準(zhǔn),，盡管在國(guó)內(nèi)常被例行采用。

2022年,，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團(tuán)隊(duì)在肺癌ctDNA-MRD研究領(lǐng)域的前瞻性探索,，為這一現(xiàn)狀帶來(lái)了新的視角。這項(xiàng)研究通過(guò)精細(xì)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),，利用ctDNA-MRD的檢測(cè),，界定了一個(gè)具有極高陰性預(yù)測(cè)值的潛在治愈患者群體。

研究囊括了261例I-III期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者,，收集了261份術(shù)前血液樣本,、256份腫瘤組織樣本以及652份術(shù)后血液樣本。研究揭示了23例輔助治療前ctDNA-MRD陽(yáng)性的患者中,，10例接受輔助治療的患者相較于未接受治療的患者,，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，證明了針對(duì)MRD陽(yáng)性患者的輔助治療策略的有效性,。而對(duì)MRD陰性患者,，研究提示額外的輔助治療并未展現(xiàn)出額外的生存獲益，反而可能引入不必要的治療負(fù)擔(dān)與副作用,。

此項(xiàng)研究開(kāi)創(chuàng)性地定義了“潛在治愈人群”的全新概念,，基于術(shù)后特定時(shí)間節(jié)點(diǎn)（稱為L(zhǎng)andmark時(shí)刻）的單次檢測(cè)。研究揭示,，術(shù)后ctDNA-MRD檢測(cè)結(jié)果為陰性的患者,，其預(yù)后顯著優(yōu)于陽(yáng)性患者，且通過(guò)動(dòng)態(tài)追蹤監(jiān)測(cè),，該預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度得到了顯著增強(qiáng),，陰性預(yù)測(cè)值（NPV）高達(dá)96.8%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）也達(dá)到了89.1%,。這意味著,，高達(dá)96.8%在隨訪期間持續(xù)表現(xiàn)為ctDNA-MRD陰性的患者未見(jiàn)疾病復(fù)發(fā)，這一現(xiàn)象與患者的臨床分期無(wú)關(guān),，為“潛在治愈”狀態(tài)的認(rèn)定提供了強(qiáng)有力的依據(jù),，對(duì)早期肺癌的治療策略規(guī)劃具有里程碑式的意義。

尤為關(guān)鍵的是,，針對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的II-III期患者,，研究揭示了一個(gè)復(fù)發(fā)或MRD轉(zhuǎn)陽(yáng)的關(guān)鍵時(shí)間窗——大約在術(shù)后18個(gè)月左右達(dá)到高峰。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床實(shí)踐提出了重要指導(dǎo),，建議術(shù)后MRD監(jiān)測(cè)應(yīng)至少持續(xù)至術(shù)后18個(gè)月（可能更長(zhǎng)哦）,，以捕捉這個(gè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高峰期。超過(guò)這一時(shí)間點(diǎn)后,，若患者ctDNA-MRD檢測(cè)持續(xù)為陰性,，則有理由相信這些患者可能已接近或達(dá)到治愈狀態(tài)。

局部晚期肺癌治療的中,，僅約19%的患者在接受標(biāo)準(zhǔn)放化療后有望達(dá)到治愈的彼岸,，但如何精準(zhǔn)鎖定這群幸運(yùn)的“潛在治愈者”，一直是臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵謎題,。

2023年,，吳一龍教授團(tuán)隊(duì)再次發(fā)表研究成果，動(dòng)態(tài)追蹤血液中的分子殘留病灶（MRD）,，為識(shí)別這批特殊患者群體提供了創(chuàng)新途徑,。該研究納入了139名無(wú)法手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，這些患者在同步放化療及后續(xù)免疫維持治療的多個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn),，包括治療前后的各個(gè)階段,，每3至6個(gè)月定期進(jìn)行血液樣本采集，總計(jì)收集了761份珍貴樣本,，展開(kāi)深入的MRD檢測(cè)分析,。

研究亮點(diǎn)閃耀：在根治性放化療的過(guò)程中，部分患者體內(nèi)的ctDNA濃度顯著降低,，甚至降至無(wú)法檢測(cè)的水平,，這預(yù)示著治療效果的顯著與個(gè)體差異。尤為重要的是,，那些在治療早期即達(dá)到MRD清零狀態(tài)的患者,，其預(yù)后表現(xiàn)出明顯的樂(lè)觀趨勢(shì)，即便是否繼續(xù)接受免疫鞏固治療,，其生存結(jié)局也相差無(wú)幾,。MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的引入，不僅成功實(shí)現(xiàn)了預(yù)后的精準(zhǔn)分層,，還將持續(xù)MRD陰性狀態(tài)明確為“潛在治愈人群”的標(biāo)識(shí),，為臨床醫(yī)生提供了一把識(shí)別這些幸運(yùn)患者的鑰匙,。

更為關(guān)鍵的是，MRD檢測(cè)在局部晚期肺癌患者中展現(xiàn)出了其超前預(yù)警的威力,，能夠在影像學(xué)發(fā)現(xiàn)之前,，平均提前4個(gè)月捕捉到復(fù)發(fā)的微弱信號(hào)。

上述兩項(xiàng)研究,，輔以隨后針對(duì)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療及局部鞏固治療后晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中MRD狀態(tài)與“藥物假期”可能性的探索,，共同構(gòu)成吳一龍教授團(tuán)隊(duì)肺癌MRD研究三部曲。這一系列研究不僅橫跨肺癌早,、中,、晚期及不同治療階段，更是在實(shí)踐中不斷驗(yàn)證和深化了MRD在肺癌全程管理中的核心價(jià)值與深遠(yuǎn)影響,。

MRD與藥物假期

藥物假期（Drug Holiday）,，這一概念起初應(yīng)用于長(zhǎng)期服用抗骨質(zhì)疏松藥物，特別是雙膦酸鹽類藥物的患者,，旨在通過(guò)有計(jì)劃的藥物暫停,，以減少藥物蓄積帶來(lái)的副作用，如非典型性骨折和下頜骨壞死等,，同時(shí)確保治療的安全性和有效性,。它并非隨意的自我中斷治療，而是醫(yī)生基于患者特定情況的科學(xué)決策,。

2021年,，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授在世界肺癌大會(huì)上，創(chuàng)造性地將“藥物假期”理念引入肺癌治療領(lǐng)域,，為肺癌治療策略的靈活性與個(gè)性化開(kāi)啟了新篇章,。吳教授提議,，當(dāng)滿足特定條件——影像學(xué)檢查（如CT,、MRI或PET/CT）未見(jiàn)病灶,、MRD檢測(cè)結(jié)果陰性,、以及CEA指標(biāo)陰性時(shí)，患者可考慮暫時(shí)中止治療,，享受一段“藥物假期”,。在此期間,，患者需接受每三個(gè)月一次的密切隨訪,，一旦監(jiān)測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)變化,，立即重啟治療，確保治療的及時(shí)性和針對(duì)性,。

藥物假期的引入,，不僅是對(duì)傳統(tǒng)持續(xù)用藥模式的一種革新，更是基于對(duì)腫瘤克隆進(jìn)化耐藥機(jī)制深刻理解的策略調(diào)整,。傳統(tǒng)的持續(xù)用藥模式往往忽視了腫瘤內(nèi)部的動(dòng)態(tài)變化,，而基于數(shù)字腫瘤學(xué)的進(jìn)化博弈論模型,，提倡通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤的克隆進(jìn)化，適時(shí)調(diào)整藥物使用策略,，旨在維護(hù)腫瘤內(nèi)部的競(jìng)爭(zhēng)平衡,，推遲耐藥的發(fā)生。

隨著ctDNA檢測(cè)技術(shù)的不斷精進(jìn),，能夠更準(zhǔn)確地評(píng)估患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷,，MRD監(jiān)測(cè)成為了指導(dǎo)藥物假期實(shí)施的精準(zhǔn)導(dǎo)航儀,，使肺癌患者得以在確保治療效果的同時(shí),，科學(xué)地享受治療中斷的“假期”，以期延長(zhǎng)藥物的有效使用周期,，減少不必要的長(zhǎng)期治療副作用,，同時(shí)可能延長(zhǎng)靶向藥物的耐藥時(shí)間，為患者帶來(lái)更持久的生存獲益和更高質(zhì)量的生活體驗(yàn),。

總之,，藥物假期策略的提出，是基于對(duì)患者個(gè)體差異的尊重,，以及對(duì)腫瘤治療科學(xué)性與人文關(guān)懷的深度結(jié)合,，旨在通過(guò)精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)與靈活調(diào)整治療方案，為肺癌患者開(kāi)啟了一扇通往更優(yōu)化治療路徑的大門,。

MRD檢測(cè)方法

目前全球MRD檢測(cè)主要有兩大類策略,，分別為Tumor-agnostic（腫瘤未知分析，不依賴腫瘤組織檢測(cè)信息,，NGS panel和多組學(xué)技術(shù)）和Tumor-informed（腫瘤先驗(yàn)分析,，基于腫瘤組織檢測(cè)，個(gè)體化定制或NGS pane）,。

想象一下,，在廣闊無(wú)垠的基因海洋中，Tumor-agnostic檢測(cè)就像一張廣泛撒開(kāi)的大網(wǎng),，不問(wèn)魚(yú)種,，試圖捕捉一切可能的突變“魚(yú)群”。這種“漁網(wǎng)”雖然覆蓋面廣,，但由于缺乏針對(duì)性,，往往捕撈到大量非目標(biāo)分子（正常cfDNA），在眾多“雜魚(yú)”中甄別出關(guān)鍵的ctDNA“珍稀魚(yú)種”便顯得格外困難,，導(dǎo)致敏感度受限,。這種方式的好處在于無(wú)需腫瘤組織信息，但缺乏個(gè)性化,，如同一場(chǎng)大海撈針的挑戰(zhàn),。

相比之下,，Tumor-informed檢測(cè)則如同配備了高級(jí)聲納的智能漁網(wǎng)，事先通過(guò)腫瘤組織的詳細(xì)分析,，精確鎖定目標(biāo)“魚(yú)群”,，極大提高了捕撈效率和精準(zhǔn)度。正如MRDetect研究所示,，它通過(guò)個(gè)體化定制的漁網(wǎng),，精準(zhǔn)定位患者特有的遺傳變異，顯著提升了檢測(cè)的針對(duì)性和靈敏度,，盡管這一過(guò)程可能耗時(shí)較長(zhǎng),，成本較高，且可能錯(cuò)過(guò)治療過(guò)程中新出現(xiàn)的耐藥突變“魚(yú)種”,。因無(wú)法對(duì)新發(fā)突變進(jìn)行覆蓋,，使得MRD的后續(xù)監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確性有所下降，從而會(huì)導(dǎo)致假陰性的結(jié)果,。

2023年,，北京大學(xué)人民醫(yī)院王俊團(tuán)隊(duì)在早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后進(jìn)展監(jiān)測(cè)上取得突破，MEDAL研究作為全球首個(gè)前瞻性臨床研究,，展示了個(gè)性化腫瘤信息技術(shù)——個(gè)體特異性預(yù)后和潛在治療標(biāo)記追蹤（PROPHET）的威力,。該技術(shù)憑借其超低的檢測(cè)閾值（LOD），達(dá)到了0.0036%,，相當(dāng)于在百萬(wàn)大軍中精準(zhǔn)識(shí)別出一名特定士兵,，實(shí)現(xiàn)了對(duì)MRD的精微洞察。

研究數(shù)據(jù)令人鼓舞,，采用Tumor-informed檢測(cè)結(jié)合個(gè)體化定制Panel的策略,，術(shù)前基線ctDNA陽(yáng)性檢出率高達(dá)45%，遠(yuǎn)超采用固定Panel（22%）和Tumor-agnostic檢測(cè)方法（19%）的結(jié)果,。這不僅證明了個(gè)性化定制策略在提升檢測(cè)效率與準(zhǔn)確度方面的顯著優(yōu)勢(shì),，也強(qiáng)調(diào)了針對(duì)不同患者進(jìn)行精準(zhǔn)定制的必要性。

面對(duì)復(fù)雜多變的腫瘤基因圖譜,，個(gè)體化定制Panel猶如定制的高級(jí)漁具,，能夠針對(duì)每位患者的獨(dú)特“魚(yú)群”進(jìn)行精準(zhǔn)捕撈，減少了無(wú)效的搜索,，降低了長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)成本,，為臨床提供了更為精準(zhǔn)、高效的MRD監(jiān)測(cè)工具,。

這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的前瞻性研究不僅彰顯了個(gè)性化定制策略（PROPHET方法）在肺癌MRD檢測(cè)領(lǐng)域的卓越成效,，而且在技術(shù)層面上取得了重大突破：在精密監(jiān)測(cè)50個(gè)特異性變異基因時(shí)，該方法能夠驚人地捕捉到僅為0.001%濃度的微弱癌癥信號(hào),。

更為重要的是,，研究首次在全球范圍內(nèi)創(chuàng)新性地融合了液體活檢數(shù)據(jù),，創(chuàng)立了腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移灶-血液（TNMB）分期體系。這一創(chuàng)新分期方案巧妙地將經(jīng)典的TNM臨床分期與術(shù)后一個(gè)月的MRD血液分子檢測(cè)結(jié)果相結(jié)合,，為早期肺癌的預(yù)后評(píng)估開(kāi)辟了前所未有的精準(zhǔn)分層路徑,。TNMB分期不僅深化了我們對(duì)肺癌進(jìn)展機(jī)制的理解，也為患者提供了更為個(gè)性化,、細(xì)致的治療指導(dǎo),，預(yù)示著在肺癌乃至更多實(shí)體瘤的精準(zhǔn)治療和預(yù)后判斷上，一個(gè)更加精細(xì)化,、科學(xué)化的新時(shí)代即將到來(lái),。該分期體系的構(gòu)建，無(wú)疑是對(duì)腫瘤學(xué)領(lǐng)域分期標(biāo)準(zhǔn)的一次革命性貢獻(xiàn),，為未來(lái)實(shí)體瘤的個(gè)性化分期與治療策略的制定奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),。

PROPHET檢測(cè)技術(shù)在預(yù)后評(píng)估方面展現(xiàn)出的卓越性能,，超越了當(dāng)前多種檢測(cè)手段,，其在復(fù)發(fā)預(yù)警方面的能力尤為突出，相比傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查,，能夠足足提前299天發(fā)出復(fù)發(fā)的警示信號(hào),。

更令人矚目的是，通過(guò)連續(xù)180天的縱向PROPHET監(jiān)測(cè),，陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)99.0%,，這意味著，如果患者在半年的監(jiān)測(cè)周期內(nèi)持續(xù)顯示MRD陰性,，這強(qiáng)烈預(yù)示著他們擁有極高的潛在治愈可能,。

基于個(gè)體化定制的MRD檢測(cè)技術(shù)，通過(guò)監(jiān)測(cè)ctDNA的定量變化率,，開(kāi)辟了預(yù)后預(yù)測(cè)的新維度,，為患者預(yù)后的評(píng)估與治療策略的調(diào)整提供了新穎而有力的參考指標(biāo)。

面臨的問(wèn)題和挑戰(zhàn)

盡管MRD檢測(cè)的科學(xué)價(jià)值和臨床潛力不容小覷,，其在基于ctDNA的治療決策和疾病監(jiān)測(cè)應(yīng)用上仍面臨不少挑戰(zhàn),，尤其是針對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）這類復(fù)雜疾病。

敏感性低

NSCLC的遺傳特性紛繁復(fù)雜,，其獨(dú)特的驅(qū)動(dòng)基因圖譜及多樣化的靶向治療選項(xiàng),，要求檢測(cè)技術(shù)具備極高的敏感性和特異性。據(jù)統(tǒng)計(jì),，約70%肺腺癌攜帶有治療意義的驅(qū)動(dòng)基因突變,，如EGFR、ALK,、ROS1等,，這些突變不僅種類繁多,，且各自攜帶的臨床意義大相徑庭，這無(wú)疑為實(shí)現(xiàn)高靈敏度的MRD檢測(cè)設(shè)定了極高的門檻,。

一項(xiàng)涵蓋逾萬(wàn)名中國(guó)患者的泛癌種ctDNA研究揭示了檢測(cè)敏感性的多樣性：小細(xì)胞肺癌（SCLC）與前列腺癌的ctDNA檢出率分別高達(dá)91.1%和87.9%,，而甲狀腺癌與腎癌的檢出率則相對(duì)較低，分別為41.8%和56.4%,，非小細(xì)胞肺癌的檢出率未能達(dá)到80%的門檻,，顯示出不同癌種間ctDNA檢測(cè)的顯著差異。這一差異性進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了根據(jù)不同癌種的特異性,，ctDNA檢測(cè)技術(shù)需具備的靈活性以及設(shè)定合理的MRD陽(yáng)性判定閾值的必要性,。

具體到I-III期癌癥患者中，ctDNA檢測(cè)敏感性亦有顯著差異,，小細(xì)胞肺癌達(dá)到87.5%,，而非小細(xì)胞肺癌則為63.4%。

早期血液ctDNA豐度低?

在早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中,，血漿中cfDNA的中位濃度為7.69 ng/mL,，這相當(dāng)于在10ml血漿里，約含有2萬(wàn)個(gè)單倍體基因組（每個(gè)大約3.3pg）,。鑒于cfDNA在實(shí)驗(yàn)建庫(kù)過(guò)程中的自然損失,，加之檢測(cè)ctDNA時(shí)至少需識(shí)別兩條相同的變異序列，理論上在10ml血漿樣本中,，ctDNA檢測(cè)需達(dá)到極其精細(xì)的0.02%變異頻率閾值,。

針對(duì)早期NSCLC（直徑小于2cm，T1a-T1b期）,，ctDNA的早期檢測(cè)面臨著嚴(yán)峻的技術(shù)與物理障礙,，因?yàn)檫@些患者的血液中克隆突變等位基因頻率（MAF）普遍偏低，通常低于0.1%,，進(jìn)一步加大了檢測(cè)的挑戰(zhàn)性,。

2018年《Nature Reviews Clinical Oncology》發(fā)表的一項(xiàng)研究，對(duì)205例早期NSCLC患者的血漿cfDNA進(jìn)行了分析,，揭示了cfDNA濃度的極端變化：64例患者的血漿cfDNA濃度低至3.8 ng/ml以下,，意味著在10ml血漿樣本中僅含有約1萬(wàn)個(gè)單倍體基因組；而更有20例患者的cfDNA濃度甚至低于1.9 ng/ml,，相應(yīng)地,，10ml血漿中僅含有約5000個(gè)單倍體基因組。這些低濃度的樣本（如3.8 ng/ml或更低）顯著提高了ctDNA檢測(cè)的門檻,，要求檢測(cè)技術(shù)具備超高的敏感度與準(zhǔn)確性,，以克服這一生理與技術(shù)雙重難關(guān)。

TRACERx研究揭示了早期肺癌ctDNA檢測(cè)所面臨的艱巨挑戰(zhàn)：在I期肺癌患者中，ctDNA中的突變頻率低至萬(wàn)分之一的微量水平,，這對(duì)現(xiàn)有的檢測(cè)技術(shù)提出了極高的靈敏度要求,。

2020年，斯坦福大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域邁出重要一步,，他們構(gòu)建了一套數(shù)學(xué)模型,，能夠根據(jù)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者血液中ctDNA的釋放量，估算腫瘤體積的大小,。

這一模型的構(gòu)建,，基于對(duì)176例I至III期NSCLC患者ctDNA序列信息與腫瘤臨床特征的深入分析，包括腫瘤細(xì)胞的日增長(zhǎng)數(shù)量,、細(xì)胞凋亡比率以及血液中ctDNA的清除速度,。研究揭示了一個(gè)微妙的現(xiàn)象：僅約0.014%的癌細(xì)胞DNA會(huì)在細(xì)胞凋亡后釋放入血液，且這些DNA片段在血液中代謝迅速,。

舉例來(lái)說(shuō),，即使是1cm³米大小的腫瘤（包含約10億個(gè)細(xì)胞），也只能在15ml的血液樣品中留下平均1.7個(gè)DNA拷貝的微弱痕跡,。

尤為引人注目的是,，該研究團(tuán)隊(duì)還將ctDNA檢測(cè)與傳統(tǒng)影像學(xué)方法在復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)上的效能進(jìn)行了直接對(duì)比，結(jié)果顯示ctDNA監(jiān)測(cè)技術(shù)能夠比影像學(xué)檢查提前約140天發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)跡象,。

在面對(duì)低頻突變檢測(cè)的挑戰(zhàn)時(shí),，單個(gè)變異等位基因頻率（VAF）若僅為0.1%,，其在檢測(cè)過(guò)程中極易因偶然抽樣的統(tǒng)計(jì)波動(dòng)而被忽略,。對(duì)此，TRACERx研究采取了一項(xiàng)創(chuàng)新策略,，即采用包含18個(gè)特定的單核苷酸變異（SNVs）的檢測(cè)面板,，通過(guò)增加檢測(cè)的目標(biāo)數(shù)量，提高了檢測(cè)信號(hào)的穩(wěn)健性,。該策略進(jìn)一步規(guī)定,，只有當(dāng)至少2個(gè)以上的SNVs被確認(rèn)為陽(yáng)性時(shí)，才認(rèn)為樣本中存在低頻的腫瘤DNA,，以此策略確保了在實(shí)際樣本中對(duì)這些“微量信號(hào)”的有效捕獲,。

2021年《非小細(xì)胞肺癌分子殘留病灶專家共識(shí)》為非小細(xì)胞肺癌的MRD檢測(cè)設(shè)定了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募夹g(shù)基準(zhǔn)，明確指出基于下一代測(cè)序（NGS）的基因突變檢測(cè)技術(shù)是首選方法,。這份共識(shí)要求,，所設(shè)計(jì)的多基因檢測(cè)面板必須全面，足以覆蓋患者第一和第二類基因變異,，確保檢測(cè)的全面性和準(zhǔn)確性,。更為關(guān)鍵的是，共識(shí)確立了技術(shù)性能的硬性指標(biāo),，即該檢測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)具備穩(wěn)定檢測(cè)出至少濃度為0.02%的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的能力,。

腦轉(zhuǎn)移瘤的局限

ctDNA不僅流淌于血液之中,，它還能夠滲透至與腫瘤鄰近的多種體液，諸如尿液,、腦脊液以及胸腔和腹腔積液中,，這為監(jiān)測(cè)腫瘤活動(dòng)提供了多維度的視角。然而,，由于血腦屏障的天然隔離作用,，血液中的ctDNA檢測(cè)難以窺見(jiàn)腦部腫瘤的真實(shí)情況，形成了其固有的局限性,，這強(qiáng)調(diào)了在涉及腦部腫瘤監(jiān)測(cè)時(shí),，結(jié)合影像學(xué)檢查的必要性，以彌補(bǔ)單一血液檢測(cè)的不足,。

2022年,，吳一龍教授團(tuán)隊(duì)的研究進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。在該研究中,，他們探討了血漿MRD監(jiān)測(cè)在僅發(fā)生腦部復(fù)發(fā)肺癌患者中的應(yīng)用局限性,。研究中共納入了5名僅出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者，而在這有限的樣本中,，僅有一位患者的血漿樣本檢測(cè)到了MRD陽(yáng)性信號(hào),，凸顯了血漿MRD監(jiān)測(cè)在純腦轉(zhuǎn)移情況下的敏感性局限。

盡管理論上通過(guò)分析腦脊液中的ctDNA來(lái)監(jiān)測(cè)腦部腫瘤的微小殘留病灶是一種理想途徑,，但該方法實(shí)施起來(lái)卻面臨重重障礙,。頻繁的腦脊液抽取無(wú)疑會(huì)給患者帶來(lái)顯著的身體與心理負(fù)擔(dān)，其侵入性及潛在的不適感使得這一方案在實(shí)際操作中難以為繼,，幾乎不具備臨床常規(guī)應(yīng)用的可行性,。

除此之外，該方法的應(yīng)用還涉及到復(fù)雜的倫理考量,，特別是在需要通過(guò)腰椎穿刺這樣有一定風(fēng)險(xiǎn)的程序來(lái)獲取腦脊液時(shí),。倫理審查與患者同意成為不可忽視的前置條件，增加了實(shí)施難度,。而且,，由于腦脊液樣本量有限，加之在采集中可能遇到的樣本污染問(wèn)題（如血液混入）,、患者篩選時(shí)的偏差,，以及樣本處理過(guò)程中時(shí)間變量的不確定性，這些實(shí)際難題共同制約了腦脊液ctDNA分析技術(shù)的進(jìn)步與推廣,。

假陽(yáng)性

2019年,，一項(xiàng)由美國(guó)紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心（MSKCC）與GRAIL公司研究團(tuán)隊(duì)攜手在《Nature Medicine》雜志上發(fā)表的重量級(jí)研究，該研究揭示了一個(gè)引人深思的現(xiàn)象：在腫瘤患者的血液循環(huán)中，竟有高達(dá)53.2%的游離DNA（cfDNA）突變?cè)醋匝喊准?xì)胞（WBCs）,，而非直接出自腫瘤細(xì)胞本身,。這一發(fā)現(xiàn)直指克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）作為突變的主要來(lái)源?？寺⌒栽煅?，這一正常老化過(guò)程中血細(xì)胞產(chǎn)生的遺傳變異現(xiàn)象，被發(fā)現(xiàn)容易因腫瘤治療手段如放療,、化療等干預(yù)而加劇,，進(jìn)而可能干擾對(duì)腫瘤微小殘留病灶（MRD）的準(zhǔn)確判斷。

鑒于克隆性造血突變可能造成的“生物學(xué)噪聲”,，研究強(qiáng)調(diào)了在評(píng)估MRD時(shí),，采取等同深度的白細(xì)胞cfDNA測(cè)序作為對(duì)照，以剔除這些非腫瘤來(lái)源的變異,，確保MRD檢測(cè)的準(zhǔn)確性與特異性,。

在生命的漫長(zhǎng)旅程中，人體的血細(xì)胞經(jīng)歷著不斷的新生與更替,，這一過(guò)程在骨髓中悄然上演：干細(xì)胞通過(guò)分裂孕育出新一代的血細(xì)胞,，然而，每一次的DNA復(fù)制都可能伴生錯(cuò)誤,，隨著時(shí)間推移,，這些錯(cuò)誤在干細(xì)胞及其衍生的“子代”血細(xì)胞中累積，形成具有特定突變的細(xì)胞群體,，這便是所謂的克隆性造血（CH）,。

2023年8月，約翰斯·霍普金斯大學(xué)的腫瘤學(xué)權(quán)威Bert Vogelstein教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì),，在頂級(jí)腫瘤學(xué)期刊《Cancer Discovery》上發(fā)表了一項(xiàng)引人矚目的研究成果,。這項(xiàng)研究首次系統(tǒng)而全面地剖析了正常個(gè)體與腫瘤患者血液循環(huán)中cfDNA的多樣本源。研究揭示了一個(gè)出乎意料的事實(shí)：無(wú)論是在健康個(gè)體還是腫瘤患者體內(nèi),，無(wú)論是cfDNA水平高低，血液中約76%的cfDNA源自白細(xì)胞,，而中性粒細(xì)胞更是這一貢獻(xiàn)的主力軍,。尤其引人注意的是，癌癥患者的血液中,，盡管cfDNA濃度可能顯著升高,，但這并非主要?dú)w因于腫瘤細(xì)胞或腫瘤周圍正常上皮細(xì)胞的貢獻(xiàn)，而是來(lái)自于白細(xì)胞,。

該團(tuán)隊(duì)更進(jìn)一步,，通過(guò)對(duì)比癌癥患者手術(shù)前后的cfDNA動(dòng)態(tài)變化，揭示了一個(gè)更為精細(xì)的圖景：手術(shù)后cfDNA水平的上升，主要?dú)w因于白細(xì)胞（占比48.4%）和肝臟（38.2%）的貢獻(xiàn),。

另一方面,，技術(shù)性噪聲也是影響MRD檢測(cè)準(zhǔn)確性的一大挑戰(zhàn)，主要源自NGS檢測(cè)流程本身,。在這一復(fù)雜過(guò)程中,，無(wú)論是聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）還是測(cè)序步驟，都有可能意外引入突變,，造成所謂的“技術(shù)性突變誤差”,。此外，文庫(kù)制備階段的擴(kuò)增偏好性問(wèn)題不容忽視,，它會(huì)導(dǎo)致基因組某些區(qū)域過(guò)度擴(kuò)增,，而其他區(qū)域則覆蓋不足，這種不均勻性直接造成了測(cè)序數(shù)據(jù)的偏頗,，影響對(duì)突變的準(zhǔn)確識(shí)別,。當(dāng)系統(tǒng)性誤差疊加時(shí)，單純通過(guò)增加測(cè)序深度以提升MRD檢測(cè)靈敏度的策略,，可能會(huì)適得其反,，引入更多隨機(jī)錯(cuò)誤，從而混淆視線,，使得區(qū)分真正的腫瘤突變與技術(shù)誤差導(dǎo)致的假陽(yáng)性變得更加困難,。

更進(jìn)一步，即便是健康人群的樣本,，也可能存在自然的遺傳變異或測(cè)序過(guò)程中的錯(cuò)誤,，這些“偽陽(yáng)性”突變?nèi)缤尘半s音，干擾了對(duì)MRD信號(hào)的準(zhǔn)確捕捉,。

此外,，若在手術(shù)后過(guò)早收集血漿樣本進(jìn)行ctDNA檢測(cè)，由于手術(shù)創(chuàng)傷可能導(dǎo)致短期內(nèi)ctDNA水平異常升高,，即便實(shí)際并無(wú)腫瘤殘留,，也可能錯(cuò)誤報(bào)告為MRD陽(yáng)性，即產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果,。

提高靈敏度策略

ctDNA檢測(cè)技術(shù)面臨的首要障礙在于其固有的低靈敏度,，即在循環(huán)游離DNA（cfDNA）中，ctDNA僅占極微量的0.01%,，這一比例受腫瘤類型,、腫瘤負(fù)荷大小，乃至血液中核酸酶活性等多種生物變量的影響,。特別是對(duì)于那些接受根治性手術(shù)的早期癌癥患者,，血液中未能檢測(cè)到MRD（微小殘留病灶）可能并非真正意義上的“無(wú)殘留”,，而是由于ctDNA水平過(guò)低以至于難以被現(xiàn)有技術(shù)捕獲。

因此,，為了滿足臨床診斷與監(jiān)測(cè)的精密要求,，ctDNA檢測(cè)技術(shù)必須達(dá)到萬(wàn)分之一乃至更低的檢測(cè)閾值，確保能夠捕捉到這些微乎其微的腫瘤信號(hào),，否則,，低靈敏度將導(dǎo)致ctDNA的實(shí)際存在被忽視，引發(fā)不應(yīng)有的假陰性結(jié)果,。提升ctDNA檢測(cè)靈敏度,，策略多樣且綜合性強(qiáng)，主要包括：增能,、降噪,、擴(kuò)容和聯(lián)合CTC檢測(cè)。

增能：

為了跨越ctDNA檢測(cè)的靈敏度門檻,，研究者們不斷探索并優(yōu)化技術(shù)方案,，致力于在建庫(kù)效率、樣本投入量,、測(cè)序廣度與深度上尋求突破,。除了定向運(yùn)用下一代測(cè)序技術(shù)（NGS）之外，還巧妙結(jié)合了全基因組測(cè)序（WGS）和全外顯子測(cè)序（WES）的強(qiáng)大力量,，以此拓寬檢測(cè)范圍,，深化分析層次，確保了對(duì)ctDNA信號(hào)的全面捕獲和精準(zhǔn)解析,。以MRDetect研究為例,，該研究巧妙地融合了原發(fā)腫瘤組織的WGS信息與匹配血樣的分析，通過(guò)這一綜合策略,，成功識(shí)別出每位患者獨(dú)有的體細(xì)胞變異圖譜,，包括單核苷酸變異（SNV）和拷貝數(shù)變異（CNA）。隨后,，利用這些個(gè)體特異性的變異標(biāo)志,，對(duì)患者術(shù)后血漿樣本中的cfDNA進(jìn)行了深度挖掘，盡管僅采用了35X的測(cè)序深度,，但通過(guò)與前期腫瘤樣本的詳盡比對(duì)和分析,，極大地提升了檢測(cè)的針對(duì)性。尤為值得一提的是,，該研究借力于先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，進(jìn)一步提煉和優(yōu)化了檢測(cè)流程,，使得基于SNV和CNA的MRDetect檢測(cè)系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱MRDetect-SNV/CNV）的檢測(cè)靈敏度躍升至驚人的10^-5水平,。

降噪：

為了更有效地降低檢測(cè)過(guò)程中的背景噪音與潛在干擾,，CALIBRATE-NSCLC研究引入了一項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)——ATG-seq，這是一種專為高精度ctDNA檢測(cè)設(shè)計(jì)的三重降噪策略,。該技術(shù)融合了三項(xiàng)自主研發(fā)的優(yōu)化系統(tǒng)：BBAM,、DDAM和BISC，分別通過(guò)單分子標(biāo)簽去除PCR隨機(jī)錯(cuò)誤,、雙分子標(biāo)簽還原DNA雙鏈去除單鏈損傷錯(cuò)誤,，并利用生信算法拋光降低背景噪音。

擴(kuò)容：

為了顯著增強(qiáng)檢測(cè)的靈敏度,，可增加監(jiān)測(cè)的遺傳變異位點(diǎn)數(shù)量,，多點(diǎn)檢測(cè)能夠大幅度提升ctDNA-MRD檢測(cè)的精確性。CAPP-seq研究的早期發(fā)現(xiàn)為此提供了有力證據(jù)：?jiǎn)为?dú)追蹤一個(gè)突變位點(diǎn)時(shí),，MRD的檢測(cè)靈敏度僅達(dá)到58%,，而一旦擴(kuò)展至包含每位患者平均5個(gè)突變位點(diǎn)的綜合分析，靈敏度躍升至94%,。

斯坦福大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在2016年基于其先期開(kāi)發(fā)的CAPP-seq技術(shù),，創(chuàng)新性地融入了集成數(shù)字錯(cuò)誤抑制（IDES）技術(shù)，這一技術(shù)革新在針對(duì)30名非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床研究中大放異彩,，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)低至0.004%突變等位基因頻率的精準(zhǔn)捕獲,。

另一種提升檢測(cè)靈敏度的策略，體現(xiàn)在MRDetect研究中采用的固定化Panel方法,，該研究巧妙利用了全基因組測(cè)序（WGS）的廣度,，監(jiān)測(cè)更為廣泛的遺傳變異，以期更精確地預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),。

聯(lián)合CTC:

CTC（循環(huán)腫瘤細(xì)胞）的探索在肺癌領(lǐng)域起步較早,，但近年來(lái)，ctDNA以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)逐漸成為研究的新寵,。CTC作為從腫瘤原發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移部位脫落,，直接滲入血液或間接經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞，不僅直接映射了腫瘤的負(fù)載情況,，更是腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移進(jìn)程中的關(guān)鍵角色,，其重要性不言而喻。

早在2011年,，一項(xiàng)研究揭示了CTC檢測(cè)在肺癌預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值,。該研究橫跨所有臨床分期的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)鮮明的分水嶺：那些在基線檢查時(shí)CTC計(jì)數(shù)低于5個(gè)的患者,，無(wú)論是無(wú)進(jìn)展生存期還是總生存期,，均顯著優(yōu)于基線CTC數(shù)量達(dá)到或超過(guò)5個(gè)的患者。

對(duì)于晚期,，即IV期的NSCLC患者而言,，CTC數(shù)量≥5的患者,，預(yù)后不良，生存時(shí)間顯著縮短,，而CTC數(shù)量＜5的患者則展現(xiàn)出較好的預(yù)后,，生存期較長(zhǎng)。

2015年,，我國(guó)一項(xiàng)重要的多中心大規(guī)模臨床研究取得了突破性成果,，該研究采用了一種創(chuàng)新的葉酸受體靶向PCR技術(shù)來(lái)檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）。該技術(shù)通過(guò)精確靶向腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體,，極大提高了檢測(cè)的準(zhǔn)確性和特異性,，其檢測(cè)靈敏度達(dá)到了80.2%，特異性更是高達(dá)88.2%,，對(duì)于早期肺癌,，尤其是Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者，該技術(shù)的診斷靈敏度也達(dá)到了67.2%,。

2019年,，英國(guó)肺癌研究聯(lián)盟在國(guó)際學(xué)術(shù)界發(fā)表TRACERx研究，這項(xiàng)研究深刻揭示了在早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者手術(shù)期間,，通過(guò)CellSearch技術(shù)在肺靜脈中檢測(cè)到的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（PV-CTCs）與術(shù)后疾病復(fù)發(fā)之間的密切聯(lián)系,。

該研究創(chuàng)新性地利用高通量測(cè)序技術(shù)（CTC-NGS）對(duì)CTC進(jìn)行深度分析，這不僅為實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)肺癌的演變軌跡提供了前所未有的視角,，還能夠在臨床癥狀顯現(xiàn)前數(shù)月,，就捕捉到轉(zhuǎn)移灶的遺傳學(xué)特征，為預(yù)防和干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移提供了極具前瞻性的臨床應(yīng)用藍(lán)圖,。

研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào),，與cfDNA相比，肺癌早期階段的CTC能更加全面地反映腫瘤的基因信息,。尤為引人注目的是,，肺癌早期階段捕獲的CTC與其在10個(gè)月后出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶之間，基因突變的一致性高達(dá)91%,，有力證明了這些CTC與后續(xù)轉(zhuǎn)移灶屬于同一條腫瘤進(jìn)化路徑,，直接參與并驅(qū)動(dòng)了肺癌的復(fù)發(fā)過(guò)程。因此,，肺靜脈中CTC的檢測(cè)及其基因組學(xué)分析,，為預(yù)測(cè)NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)提供了強(qiáng)有力的生物學(xué)證據(jù)，預(yù)示著在肺癌的早期管理中,，PV-CTCs的監(jiān)測(cè)將可能成為指導(dǎo)臨床決策,、優(yōu)化治療策略的重要工具，為實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn),、更個(gè)體化的肺癌治療策略鋪平道路,。

CTC聯(lián)合ctDNA可能是未來(lái)液態(tài)活檢主流技術(shù),，兩種檢測(cè)進(jìn)行互補(bǔ),，靈敏度將大弧度提升,，但技術(shù)成本是否也高了？

MRD的最佳檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)

在當(dāng)前的MRD（分子殘留病灶）檢測(cè)框架內(nèi),，三個(gè)關(guān)鍵的時(shí)間節(jié)點(diǎn)被廣泛認(rèn)可并采納,，分別是：治療前的基線檢測(cè)、治療后的特定時(shí)間點(diǎn)（Landmark）評(píng)估,，以及長(zhǎng)期的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（Longitudinal）,。

治療前（基線血）：

這一時(shí)間點(diǎn)位于治療干預(yù)的前夕，旨在構(gòu)建患者的基準(zhǔn)健康狀況圖譜,，為后續(xù)療效評(píng)估提供參照,。

Landmark檢測(cè)：

選取手術(shù)后某一特定時(shí)刻作為監(jiān)測(cè)點(diǎn)，以評(píng)估MRD狀態(tài),，是判斷治療效果和預(yù)后的重要窗口,。

Longitudinal監(jiān)測(cè)：

與Landmark的單點(diǎn)檢測(cè)相比，Longitudinal監(jiān)測(cè)通過(guò)在術(shù)后如3個(gè)月,、6個(gè)月,、12個(gè)月等多個(gè)時(shí)間點(diǎn)連續(xù)追蹤，更全面地描繪了患者疾病進(jìn)展和MRD動(dòng)態(tài)變化的趨勢(shì),。

DYNAMIC與MEDAL研究的啟示：DYNAMIC研究提示術(shù)后3天和1個(gè)月的MRD檢測(cè)與預(yù)后關(guān)系最為密切,，而MEDAL研究則發(fā)現(xiàn)，雖然術(shù)后1個(gè)月的檢測(cè)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值顯著高于術(shù)后3-7天（84.2%對(duì)比53.6%）,，但兩者陰性預(yù)測(cè)值相近,。因此，結(jié)合便利性與準(zhǔn)確性,，建議對(duì)術(shù)后3-7天檢測(cè)陽(yáng)性的患者在1個(gè)月時(shí)進(jìn)行復(fù)核,，以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性。

基于《非小細(xì)胞肺癌分子殘留病灶專家共識(shí)》及NCCN,、CSCO指南,，對(duì)于MRD陽(yáng)性的早期非小細(xì)胞肺癌患者，推薦術(shù)后每3至6個(gè)月進(jìn)行一次隨訪和MRD檢測(cè)（想想你的錢包）,，維持至少2年,。

MRD檢測(cè)的現(xiàn)狀

微小殘留病灶（MRD）檢測(cè)，作為腫瘤學(xué)研究的前沿技術(shù),，正因其無(wú)與倫比的敏感性和對(duì)患者預(yù)后的深刻影響,，而成為醫(yī)學(xué)界矚目的焦點(diǎn)，其未來(lái)應(yīng)用的廣闊天地充滿無(wú)限可能,。

陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果如同警鐘,，提示即使在治療后仍存有潛在的癌細(xì)胞痕跡,，預(yù)示著復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)與不良預(yù)后；

而陰性結(jié)果則是患者渴望的好消息,，意味著治療后體內(nèi)未見(jiàn)癌細(xì)胞蹤跡,，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，預(yù)示著更好的康復(fù)前景,。

MRD檢測(cè)的引入,，不僅為臨床醫(yī)生提供了一盞預(yù)警復(fù)發(fā)的明燈，指導(dǎo)著治療方案的即時(shí)優(yōu)化,，也作為一把評(píng)估治療成效的銳利工具,，引領(lǐng)腫瘤治療進(jìn)入更加個(gè)性化、精準(zhǔn)化的時(shí)代,，極大提升了治療的精確度和患者的生存希望,。

然而，技術(shù)的飛速發(fā)展與市場(chǎng)需求的急劇膨脹,，也暴露了行業(yè)內(nèi)部的一些問(wèn)題,。檢測(cè)市場(chǎng)中機(jī)構(gòu)質(zhì)量良莠不齊，缺乏統(tǒng)一的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程,，從樣本的采集,、處理到分析的每一步都可能存在變數(shù)，這直接關(guān)乎檢測(cè)結(jié)果的可靠性和臨床應(yīng)用的廣泛性,。

此外,，高昂的檢測(cè)費(fèi)用成為了橫亙?cè)诨颊呙媲暗囊坏垃F(xiàn)實(shí)障礙，尤其對(duì)于需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的患者群體,，頻繁的MRD檢測(cè)意味著沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),。解決這一問(wèn)題，需要政策層面的支持,，如推動(dòng)檢測(cè)費(fèi)用的合理化,、納入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范圍，以減輕患者的經(jīng)濟(jì)壓力,，讓先進(jìn)技術(shù)惠及更廣泛的人群,。

再者，MRD檢測(cè)雖前景光明,，但目前在臨床應(yīng)用上仍面臨挑戰(zhàn),，尤其是在缺乏大規(guī)模前瞻性研究數(shù)據(jù)的支持下，MRD的全面應(yīng)用和價(jià)值評(píng)估尚待深化,。現(xiàn)有研究多聚焦于陽(yáng)性結(jié)果的臨床意義和預(yù)后評(píng)估,，而對(duì)于陰性結(jié)果的深入探討和價(jià)值挖掘則顯得不足，這限制了我們對(duì)MRD檢測(cè)全面性的理解和應(yīng)用。

綜上所述,，MRD檢測(cè)在肺癌診療中的應(yīng)用正處于快速發(fā)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn),，它正逐步改寫(xiě)患者的管理策略，推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療向前邁進(jìn),。未來(lái),，通過(guò)持續(xù)的技術(shù)創(chuàng)新、成本控制,、政策支持以及更全面深入的研究,，MRD檢測(cè)有望更廣泛地應(yīng)用于臨床實(shí)踐，成為提高患者生存率和生活質(zhì)量的強(qiáng)大武器,，開(kāi)啟腫瘤個(gè)體化治療的新篇章。

科普知識(shí),，不作為臨床診治依據(jù),。