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作者：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)呼吸病理工作組 中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)胸部疾病學(xué)組 通信作者：馮瑞娥，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院病理科 引用本文: 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)呼吸病理工作組, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)胸部疾病學(xué)組. 間質(zhì)性肺疾病冷凍肺活檢標(biāo)本病理診斷中國(guó)專家共識(shí) [J] . 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2024, 47(8) : 704-715. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231127-00343. 經(jīng)支氣管冷凍肺活檢（TBLC）已用于間質(zhì)性肺疾?。↖LD）的病理診斷,，TBLC較外科肺活檢標(biāo)本小，病理診斷難度增大,，業(yè)內(nèi)缺乏關(guān)于TBLC病理診斷ILD的指導(dǎo)性共識(shí)/指南,，為更好指導(dǎo)病理醫(yī)師做好TBLC標(biāo)本ILD的病理診斷,，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)呼吸病理工作組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)胸部疾病學(xué)組共同組織專家討論及制定本共識(shí),。共識(shí)制定小組在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床實(shí)踐,，收集臨床問(wèn)題，經(jīng)多次會(huì)議討論及專家投票（Delphi法）形成本共識(shí),。共識(shí)總結(jié)了TBLC標(biāo)本送檢,、評(píng)價(jià)、常見(jiàn)人為假象,，提出TBLC標(biāo)本的診斷原則,、診斷流程、各主要病理改變對(duì)應(yīng)的ILD類型以及主要鑒別診斷,，并形成14條專家推薦意見(jiàn),，供臨床診斷及多學(xué)科討論參考。 間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease,，ILD）是主要累及肺間質(zhì)，以纖維化及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為主要病理變化的一組異質(zhì)性肺疾病,，包括多種不同病理類型,，病理組織學(xué)診斷是ILD重要依據(jù)，既往需要做外科肺活檢（surgical lung biopsy,，SLB）,，創(chuàng)傷較大且有一定的局限性，學(xué)者們一直在尋求更加微創(chuàng)的方法獲取組織,。近年來(lái),，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)將經(jīng)支氣管冷凍肺活檢（transbronchial lung cryobiopsy，TBLC）技術(shù)應(yīng)用于ILD的病理診斷,，并獲得了較好的效果,。TBLC是經(jīng)支氣管鏡將冷凍探頭尖端送至遠(yuǎn)端細(xì)小支氣管病變區(qū)域，通過(guò)制冷劑的快速釋放使冷凍探頭迅速降溫,，探頭周?chē)慕M織冷凍凝固,，通過(guò)冷凍的黏附力將探頭和探頭周?chē)鷥鼋Y(jié)的組織整體拔出，從而獲取組織學(xué)標(biāo)本,。與傳統(tǒng)支氣管鏡鉗夾活檢相比,，TBLC獲取標(biāo)本組織相對(duì)較大，且無(wú)傳統(tǒng)支氣管鏡鉗夾活檢的組織擠壓,，更有利于病理診斷,。從臨床角度，相較于SLB,，TBLC對(duì)患者創(chuàng)傷較小,，在呼吸內(nèi)科就可以施行。國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)關(guān)于TBLC臨床操作的指南及共識(shí)［1, 2, 3］,。2022年ATS/ERS/JRS/ALAT發(fā)表的更新版特發(fā)性肺纖維化及成人進(jìn)展性肺纖維化臨床實(shí)踐指南中,，有條件推薦TBLC用于特發(fā)性肺纖維化的病理活檢方式［4］。 隨著越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展TBLC,，病理醫(yī)生也會(huì)不時(shí)面臨因ILD送檢的TBLC標(biāo)本,。目前，國(guó)內(nèi)多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)病理醫(yī)師對(duì)這種特殊的活檢標(biāo)本的正確診斷缺乏必要的認(rèn)識(shí),，大多數(shù)情況下,，可能并沒(méi)有得到足夠關(guān)注或只是簡(jiǎn)單描述。另一方面,，既往ILD的指南及共識(shí)都是基于SLB,，TBLC較SLB標(biāo)本小得多，常難以完全達(dá)到既往診斷標(biāo)準(zhǔn),，病理診斷難度增大,，也是導(dǎo)致病理醫(yī)生對(duì)TBLC標(biāo)本病理診斷信心不足。目前,，業(yè)內(nèi)缺乏關(guān)于TBLC病理診斷ILD的指導(dǎo)性共識(shí)及指南,。回顧已發(fā)表的文獻(xiàn),，TBLC標(biāo)本ILD病理診斷陽(yáng)性率差異很大,，除觀察研究的患者數(shù)量、病種難易,、取材質(zhì)量等客觀影響因素外,，與缺乏病理診斷指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn)及共識(shí)不無(wú)關(guān)系。為更好指導(dǎo)病理醫(yī)師做好TBLC標(biāo)本ILD病理診斷,，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)呼吸病理工作組暨中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)胸部疾病學(xué)組共同組織專家討論并制定本共識(shí),。共識(shí)制定小組在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的基礎(chǔ)上、結(jié)合臨床實(shí)踐,、收集臨床問(wèn)題,、經(jīng)多次會(huì)議討論及專家投票（Delphi法），70%以上專家同意即達(dá)成共識(shí),，形成了14條推薦意見(jiàn),，并提出TBLC標(biāo)本ILD的診斷原則、診斷流程,、各主要病理改變對(duì)應(yīng)ILD類型以及主要鑒別診斷疾病,，供臨床診斷參考。 共識(shí)制定小組在PUBMED數(shù)據(jù)庫(kù)中,，以“transbronchial lung cryobiopsy”及“interstitial lung disease”為關(guān)鍵詞,，檢索了近10年共280篇文獻(xiàn)?？紤]到有些ILD（如結(jié)締組織病繼發(fā)間質(zhì)性肺疾?。┎恍枰±砘顧z，結(jié)合臨床及影像也可診斷,，故總體TBLC標(biāo)本ILD的診斷陽(yáng)性率難以體現(xiàn)病理診斷在其中的貢獻(xiàn),。為了分析TBLC標(biāo)本病理診斷ILD的情況，在總體文獻(xiàn)中,，查到TBLC病理診斷相關(guān)文獻(xiàn)共49篇［5-53］,，涉及TBLC病理診斷陽(yáng)性率、多學(xué)科討論（multidisciplinary discussion,，MDD）診斷與病理診斷的符合率,、疾病種類以及并發(fā)癥等方面的研究。文獻(xiàn)中,，TBLC標(biāo)本間質(zhì)性肺炎的病理診斷陽(yáng)性率為44.2%~100%［5-45］,，相差懸殊，可能與入組患者數(shù)量,、病種及疾病譜差異,、活檢標(biāo)本質(zhì)量、病理診斷醫(yī)師?？扑郊安捎迷\斷標(biāo)準(zhǔn)不同等均有關(guān)系,。TBLC診斷的間質(zhì)性肺炎的病理類型中，最常見(jiàn)類型是UIP,、NSIP和OP,，其他間質(zhì)性肺炎類型（RB-ILD、DIP,、LIP,、AFOP、AIP）也都有報(bào)道,，多數(shù)文獻(xiàn)還包括其他彌漫性肺疾病,，如結(jié)節(jié)病、過(guò)敏性肺炎,、結(jié)締組織病繼發(fā)間質(zhì)性肺炎,、藥物性肺損傷、感染性疾病及惡性腫瘤等,。TBLC標(biāo)本間質(zhì)性肺炎MDD的診斷陽(yáng)性率為51.4%~94.3%［5-29］,。我國(guó)的幾篇相關(guān)文獻(xiàn)［13, 14, 15，29］MDD診斷陽(yáng)性率較高,，達(dá)90%以上,。TBLC病理診斷與MDD診斷符合率為40%~80%［14,，22-34］。ILD的傳統(tǒng)活檢方式為SLB,，近年來(lái),，業(yè)內(nèi)一直關(guān)注TBLC能否代替SLB成為ILD的常規(guī)活檢方式,。臨床研究中,，由于入組個(gè)體差異，嚴(yán)格對(duì)比TBLC標(biāo)本ILD病理診斷與SLB病理診斷一致率比較困難,，且相關(guān)文獻(xiàn)不多,。2019年發(fā)表的一項(xiàng)歐洲兩個(gè)中心開(kāi)展的前瞻性研究［51］，共納入21例患者,，每位患者同一時(shí)間和部位序貫進(jìn)行TBLC和SLB,，比較其病理診斷ILD的一致性，結(jié)果顯示TBLC病理診斷與SLB的一致率僅為38%,，故認(rèn)為T(mén)BLC與SLB的符合率較低,，SLB病理診斷結(jié)果與多學(xué)科評(píng)估的結(jié)果更為一致。另兩項(xiàng)類似研究［52, 53］同樣是每位患者同一時(shí)間和部位序貫進(jìn)行TBLC和SLB,，分別納入65和16例患者,，結(jié)果TBLC與SLB的組織病理學(xué)一致性分別為70.8%和62.5%，與MDD診斷一致率分別為76.9%和68.75%,，這顯示TBLC有相似于SLB的較高診斷價(jià)值,。上述幾項(xiàng)研究結(jié)果相差很大，除了樣本量有差異外,，病理診斷過(guò)程及診斷標(biāo)準(zhǔn)均有可能影響其研究結(jié)果,。二、TBLC標(biāo)本送檢,、評(píng)價(jià)及常見(jiàn)人為假象 臨床上,，TBLC可用于多種疾病的病理活檢，如ILD,、肺外周結(jié)節(jié)性病變及肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)的監(jiān)測(cè)等,，對(duì)于不同疾病，病理關(guān)注重點(diǎn)及評(píng)價(jià)原則有差異,，為做好ILD患者的病理診斷,，建議TBLC送檢申請(qǐng)單應(yīng)重點(diǎn)標(biāo)注患者的臨床信息（包括主要臨床癥狀、既往病史,、生活或職業(yè)環(huán)境接觸史,、體征、臨床擬診）以及高分辨率CT（HRCT）表現(xiàn),，以便提醒病理科依據(jù)ILD診斷原則診斷及評(píng)價(jià),，提倡由?？撇±磲t(yī)師診斷。多項(xiàng)對(duì)比研究［11,，16,，27，52］顯示,，TBLC對(duì)纖維化和非纖維化ILD的診斷陽(yáng)性率均優(yōu)于傳統(tǒng)支氣管鏡鉗夾肺活檢,。TBLC標(biāo)本面積較支氣管鏡鉗夾標(biāo)本大［11］，且前者可評(píng)價(jià)的有效肺泡組織較多,，無(wú)鉗夾組織擠壓,，更利于ILD的病理診斷。體積較大是TBLC標(biāo)本的優(yōu)勢(shì),，高質(zhì)量標(biāo)本獲取有賴于TBLC操作技術(shù)嫻熟及規(guī)范,。有學(xué)者認(rèn)為，TBLC活檢標(biāo)本中肺泡面積>50%有助于提高ILD的診斷陽(yáng)性率［19］,。Sato等［39］比較TBLC標(biāo)本中含有與不含有支氣管腺體及軟骨的兩組彌漫性ILD病理診斷陽(yáng)性率差異后發(fā)現(xiàn),，含有支氣管腺體及軟骨的TBLC標(biāo)本的診斷陽(yáng)性率明顯低于不含有組（分別為40.7%、91.6%）,，提示前者活檢探頭位置不夠深入,，未達(dá)到遠(yuǎn)端細(xì)小支氣管。影響TBLC診斷主要因素有：（1）標(biāo)本體積太小,，類似于傳統(tǒng)支氣管鏡鉗夾活檢,；（2）病變大多是支氣管黏膜組織，可用于評(píng)價(jià)的病變肺組織太少,，沒(méi)有體現(xiàn)TBLC的標(biāo)本優(yōu)勢(shì),；（3）標(biāo)本均為正常肺組織，病變成分太少,。故而,，專家組建議TBLC臨床操作醫(yī)師應(yīng)及時(shí)觀察及測(cè)量標(biāo)本大小，TBLC標(biāo)本最大徑應(yīng)>5 mm,，標(biāo)本太小或多為支氣管組織可能影響病理診斷,。TBLC標(biāo)本自然解凍（或用生理鹽水浸潤(rùn)加速解凍）與探頭脫離后，立即放入中性福爾馬林固定液固定,，常規(guī)取材,、脫水、石蠟包埋,，常規(guī)染色制片,。建議每塊組織單獨(dú)包埋，沿組織最長(zhǎng)軸包埋于石蠟中，以便展現(xiàn)組織最大切面,。國(guó)內(nèi)外TBLC操作共識(shí)通常建議同側(cè)肺組織多部位,、多塊取材（3~5塊）［1, 2, 3］。我國(guó)學(xué)者也認(rèn)為T(mén)BLC塊數(shù)與診斷陽(yáng)性率密切相關(guān)［6］,，1~5塊對(duì)應(yīng)的MDD診斷陽(yáng)性率分別為33.3%,、43.2%、56.5%,、67.3%和77.2%,。Ravaglia等［37］對(duì)比同側(cè)單個(gè)肺段活檢與同側(cè)2個(gè)肺段活檢MDD診斷陽(yáng)性率，后者高于前者,。從病理組織學(xué)角度,，考慮到ILD病變分布不均,，多塊,、多部位活檢，可增加獲取病變組織的概率,。【推薦意見(jiàn)1】TBLC臨床操作醫(yī)師應(yīng)及時(shí)觀察及測(cè)量標(biāo)本大小,，TBLC標(biāo)本最大徑應(yīng)>5 mm，建議多塊送檢（3~5塊）,。【推薦意見(jiàn)2】病理醫(yī)師應(yīng)描述送檢組織塊數(shù)以及各標(biāo)本的體積,、顏色、質(zhì)地,；顯微鏡下評(píng)價(jià)肺泡及氣道組織占比,，特別是肺泡組織占比，以便進(jìn)一步分析病變類型,、分布,，從而做出有效的診斷意見(jiàn)。ILD既往需要行SLB,，其標(biāo)本最大切面面積≥30 mm×20 mm,，長(zhǎng)徑可達(dá)30~40 mm，在這樣的標(biāo)本中,，病理醫(yī)生可以在顯微鏡下評(píng)價(jià)病理病變類型及其在肺組織內(nèi)分布,，做出相對(duì)獨(dú)立的ILD病理診斷。TBLC標(biāo)本雖較TBLB大,，但其大小及體積都與SLB獲取的標(biāo)本無(wú)法比擬,，不過(guò)，后者的費(fèi)用和術(shù)后并發(fā)癥也相對(duì)較高［43］,。對(duì)于病理科醫(yī)生來(lái)說(shuō),，在TBLC標(biāo)本上診斷ILD面臨更大的挑戰(zhàn)及壓力，ILD病理上主要表現(xiàn)為非特異性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化，病變分布（如彌漫性或斑片性）對(duì)病理分型判斷非常重要,；另外,，一些繼發(fā)性病理表現(xiàn)在TBLC標(biāo)本中有可能顯示不充分。ILD的診斷模式不斷發(fā)生改變,，從最早病理診斷為主,，到臨床-影像-病理診斷模式，以及近年來(lái)MDD診斷模式,。在MDD診斷模式下,，隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展及分辨率提高，胸部HRCT可以更好顯示病變?cè)诜蝺?nèi)總體分布,，補(bǔ)充及彌補(bǔ)了病理活檢組織較小及分布顯示不充分的局限性,，因此對(duì)于相對(duì)較小的TBLC標(biāo)本更加需要結(jié)合臨床及影像。研究顯示,，結(jié)合ILD患者的臨床及影像資料,，TBLC病理診斷陽(yáng)性率可提高15%［46］。【推薦意見(jiàn)3】TBLC標(biāo)本明顯小于SLB,，對(duì)ILD的病變分布,、繼發(fā)性病變可能顯示不充分，更需要結(jié)合臨床及胸部HRCT分布特征進(jìn)行綜合診斷,。TBLC的主要并發(fā)癥是出血及氣胸,，除了臨床肉眼可見(jiàn)出血外，顯微鏡下常見(jiàn)肺組織內(nèi)有片狀紅細(xì)胞（圖1）,，這些顯微鏡下出血也是TBLC活檢常見(jiàn)并發(fā)癥,，并非患有出血性疾病。二者鑒別要點(diǎn)是,，出血性疾病常伴有含鐵血黃素細(xì)胞,，即既有陳舊出血又有新鮮出血，或臨床有咯血癥狀,；如不伴有含鐵血黃素細(xì)胞,，或臨床無(wú)咯血癥狀，應(yīng)謹(jǐn)慎診斷肺出血性疾病,。TBLC標(biāo)本常見(jiàn)細(xì)胞體積偏大,，且肺泡腔內(nèi)可見(jiàn)蛋白水腫液及纖維素滲出，這些可能與組織冷凍后改變有關(guān),。圖1 冷凍肺活檢標(biāo)本,，顯微鏡下可見(jiàn)2塊組織內(nèi)有片狀紅細(xì)胞，考慮人為假象 HE 低倍放大【推薦意見(jiàn)4】TBLC常見(jiàn)人為假象為肺組織內(nèi)見(jiàn)片狀紅細(xì)胞,、蛋白水腫液及纖維素滲出,，如不伴有含鐵血黃素細(xì)胞，或臨床無(wú)咯血癥狀，應(yīng)謹(jǐn)慎診斷肺出血性疾病,。為減少發(fā)生氣胸,，國(guó)內(nèi)外TBLC操作指南及共識(shí)均不建議鄰近胸膜取材［1, 2, 3］。因此,，對(duì)于病變主要位于胸膜及胸膜下肺組織的疾病,，不建議行TBLC。例如,，胸膜肺彈力纖維增生癥的主要病理改變?yōu)殡p上肺胸膜增厚,，胸膜及胸膜下肺組織彈力纖維增生［54］，不宜通過(guò)TBLC活檢,。【推薦意見(jiàn)5】對(duì)病變主要位于胸膜或胸膜下肺組織的疾病,，如胸膜肺彈力纖維增生癥，不建議TBLC,。肺組織病理活檢是ILD診斷的重要依據(jù)，病理醫(yī)師精準(zhǔn)解讀病理變化并做出診斷,，其主要依據(jù)病理組織學(xué)的病變類別（纖維化,、富細(xì)胞性炎癥浸潤(rùn)、機(jī)化,、組織細(xì)胞浸潤(rùn)、彌漫性肺泡損傷,、淋巴組織增生等）,、病變分布（彌漫性、斑片狀，周邊或小葉中心分布等）及其他伴隨病變等綜合分析。對(duì)于SLB標(biāo)本,，病理醫(yī)師應(yīng)根據(jù)以上診斷原則首先做出相對(duì)獨(dú)立的病理類型診斷,，如UIP、NSIP,、OP、LIP等，在病理診斷基礎(chǔ)上,，再結(jié)合臨床及影像做出MDD診斷［55, 56］。TBLC標(biāo)本ILD病理診斷與SLB診斷原則一致,，應(yīng)給出傾向性ILD類型的病理診斷,；如標(biāo)本不能充分顯示病變分布等，難以明確病理類型,，則建議描述顯微鏡下病理組織學(xué)病變特點(diǎn),，如纖維組織增生（纖維化）、肺間質(zhì)明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（富細(xì)胞性炎癥，并描述浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞類型,，如淋巴細(xì)胞,、漿細(xì)胞等）、機(jī)化,、肺泡腔內(nèi)巨噬細(xì)胞（或煙塵細(xì)胞）聚集,、彌漫性肺泡損傷（透明膜形成）、淋巴組織增生及淋巴濾泡形成及其他伴隨病理組織學(xué)改變,，供進(jìn)一步MDD診斷參考,。本共識(shí)列舉了主要病理改變及其對(duì)應(yīng)的ILD類型和主要鑒別診斷疾病（表1）,，供病理醫(yī)師MDD時(shí)參考,。ILD患者TBLC標(biāo)本病理診斷流程及其臨床意義見(jiàn)圖2。
 圖2 冷凍肺活檢病理診斷流程圖
【推薦意見(jiàn)6】TBLC標(biāo)本ILD的病理診斷與SLB診斷原則一致,，對(duì)病理主要形態(tài)進(jìn)行描述,，并做出傾向性病理診斷；如病變顯示欠充分,，僅做描述,。1. 普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia,，UIP）：UIP是間質(zhì)性肺炎主要的病理類型之一,，其病理診斷需要依據(jù)顯微鏡下基本病變呈現(xiàn)情況及有無(wú)其他繼發(fā)性病變進(jìn)行分級(jí)診斷［57, 58, 59］。多數(shù)報(bào)道認(rèn)為T(mén)BLC能夠顯示UIP的基本病理特征,，是間質(zhì)性肺炎中診斷陽(yáng)性率最高的病理類型［5,，9，18, 19,，21,，26］。TBLC與SLB標(biāo)本UIP診斷一致率高達(dá)81.5%［47］,，且病理醫(yī)生之間具有較好的一致性［48］,，TBLC診斷UIP的敏感性也較高，即如果TBLC提示UIP,，那么最終MDD診斷UIP的可能性很大,。一項(xiàng)7例患者的單中心前瞻性對(duì)照研究中［49］，1例TBLC診斷為不確定UIP（indeterminate UIP）,，而經(jīng)SLB診斷為可能UIP,，其余6例經(jīng)TBLC和SLB均診斷為UIP。部分文獻(xiàn)關(guān)注UIP分級(jí)診斷,，TBLC標(biāo)本診斷可能UIP（probable UIP）比確定UIP（definite UIP）更多［5,，7,，9，47］,。這與TBLC標(biāo)本只能顯示部分UIP基本病變有關(guān),。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究TBLC標(biāo)本中UIP各項(xiàng)基本病變?cè)\斷陽(yáng)性率［47］，結(jié)果顯示胸膜下及小葉周邊分布診斷陽(yáng)性率為24.2%,，斑片狀纖維化診斷陽(yáng)性率100%,，成纖維細(xì)胞灶的診斷陽(yáng)性率為87.9%，后兩條明顯高于胸膜下及小葉周邊病變分布,，認(rèn)為由于TBLC取材難以取到胸膜下的肺組織,，故很難達(dá)到確診UIP（Definite UIP）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。另一項(xiàng)研究也顯示僅21%的病例可觀察到胸膜下/小葉間隔區(qū)域［25］,。上述結(jié)果可能與TBLC取材部位有關(guān),，為了減少氣胸這一并發(fā)癥，TBLC探頭要在胸膜下1~2 cm以內(nèi)取材,，一般不緊鄰胸膜獲取標(biāo)本［1, 2, 3］,，因此，TBLC通常不能顯示胸膜下的肺病變,，故對(duì)UIP的分級(jí)診斷來(lái)講,，TBLC難以呈現(xiàn)全部4條UIP基本診斷要素，最多顯示2~3條基本病變,，多可做出“可能UIP”的診斷（表2）,。取材較好的TBLC標(biāo)本可以顯示UIP斑片狀纖維組織增生及成纖維細(xì)胞灶（圖3），有時(shí)需要多塊綜合分析,。
 圖3 患者女,，74歲，咳嗽,、咳痰伴胸悶、氣短3個(gè)月余,。胸部CT顯示雙肺彌漫網(wǎng)格狀影,，以雙下肺基底部為著（圖3A）。于左下葉外后基底段冷凍肺活檢組織3塊,。顯微鏡下,，第一塊標(biāo)本均為支氣管黏膜組織（圖3B）HE 低倍放大；另一塊標(biāo)本可見(jiàn)支氣管黏膜及少許肺組織,，但未見(jiàn)診斷性病變（圖3C）HE 低倍放大,；第三塊標(biāo)本肺組織中可見(jiàn)斑片狀纖維化，纖維化病變之間有正常肺組織,，可見(jiàn)成纖維細(xì)胞灶（圖3D）HE 低倍放大,；圖3E為圖3D放大,，顯示成纖維細(xì)胞灶（箭頭）。病理診斷可能普通型間質(zhì)性肺炎 圖4 患者女,，48歲,，干咳半年，近2個(gè)月伴活動(dòng)后氣喘,?；颊咝夭緾T可見(jiàn)雙肺彌漫細(xì)網(wǎng)格影，伴雙肺下葉多發(fā)斑片狀毛玻璃影（圖4A）,；于右肺下葉后基底段冷凍肺活檢,，HE染色可見(jiàn)肺泡間隔增寬，間質(zhì)較多淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),，彌漫分布,，保留肺組織結(jié)構(gòu)（圖4B）低倍放大。病理診斷為非特異性間質(zhì)性肺炎（富細(xì)胞性） 圖5 患者男,，59歲,，咳嗽、咳痰,，伴間斷發(fā)熱20余天,。胸部CT顯示右肺上葉片狀實(shí)變及磨玻璃影（圖5A）。于右肺上葉后段行冷凍肺活檢,，顯微鏡下見(jiàn)肺泡腔內(nèi)息肉狀成纖維細(xì)胞增生（圖5B）HE 低倍放大,。病理診斷機(jī)化性肺炎圖6 患者女，69歲,，發(fā)熱20 d,，咳嗽、咳痰10余天,。胸部CT顯示右肺上,、下葉及左肺上葉實(shí)變影（圖6A）。于右肺上葉后段行冷凍肺活檢,，顯微鏡下見(jiàn)肺泡腔內(nèi)息肉狀成纖維細(xì)胞增生及纖維素滲出（圖6B）HE 低倍放大,。病理診斷急性纖維素性機(jī)化性肺炎圖7 患者男，32歲,，反復(fù)活動(dòng)后氣促伴咳嗽4個(gè)月余,。胸部CT顯示雙肺葉彌漫分布磨玻璃密度影（圖7A）。冷凍肺活檢標(biāo)本顯微鏡下見(jiàn)肺泡腔內(nèi)較多煙塵細(xì)胞聚集,，難以辨別彌漫性或氣道中心性分布（圖7B）HE 低倍放大,。圖7C為圖7B放大，顯示肺泡腔內(nèi)較多煙塵細(xì)胞聚集,。病理診斷吸煙相關(guān)組織細(xì)胞性間質(zhì)性肺疾病,，建議結(jié)合臨床及胸部CT進(jìn)一步鑒別DIP或RB-ILD 如TBLC標(biāo)本顯微鏡下只有纖維組織增生,，無(wú)法判斷分布特點(diǎn)或是否斑片狀，建議描述性診斷,，提示可能為纖維化性ILD,，待進(jìn)一步結(jié)合臨床及胸部CT或MDD綜合診斷。UIP病理診斷還需要關(guān)注是否存在有繼發(fā)因素,，如：伴有明顯肉芽腫病變,、或明顯淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴濾泡形成,、明顯嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn),、石棉小體、胸膜增厚及胸膜炎,、細(xì)支氣管炎及細(xì)支氣管化生等,，存在上述病變提示繼發(fā)性UIP。鑒于TBLC標(biāo)本相對(duì)較小,，對(duì)繼發(fā)性病變及UIP分布可能顯示不足,，需要進(jìn)一步結(jié)合影像及臨床。【推薦意見(jiàn)7】取材較好的TBLC標(biāo)本可以顯示UIP病理組織學(xué)的斑片狀纖維化,、成纖維細(xì)胞灶,，從而做出可能UIP的病理診斷。TBLC對(duì)UIP胸膜下,、肺周邊部分布以及繼發(fā)性病變可能顯示不足,。2. 非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）：不同文獻(xiàn)中,，TBLC診斷NSIP的陽(yáng)性率差距較大,。一些文獻(xiàn)［11，14, 15,，24,，29, 30，32］顯示NSIP是TBLC可診斷間質(zhì)性肺疾病中最常見(jiàn)的類型,。但在一項(xiàng)81例ILD患者的多中心前瞻性研究［20］中顯示,，16例患者TBLC診斷為NSIP，其中6例后續(xù)行外科肺活檢僅1例診斷為NSIP,，其余5例診斷為UIP，故作者提出對(duì)于TBLC診斷為NSIP的患者,，若臨床及胸部CT不一致,，建議SLB進(jìn)一步明確診斷。NSIP的病理特征為彌漫性,、時(shí)相一致的肺間質(zhì)炎癥和纖維化,，保留肺組織結(jié)構(gòu),，進(jìn)一步分為富細(xì)胞型或纖維化型。較大及多塊TBLC標(biāo)本可以顯示NSIP彌漫性分布特點(diǎn)（圖4）,，做出病理診斷,；如標(biāo)本較小，病理醫(yī)師對(duì)于是否為彌漫性病變及是否保留肺組織結(jié)構(gòu)信心不足,，建議病理診斷為纖維化性ILD或富細(xì)胞性ILD,，需進(jìn)一步MDD診斷及鑒別。約有半數(shù)的NSIP患者有肺泡腔內(nèi)機(jī)化,，但病灶小且不明顯,，機(jī)化病變通常不超過(guò)總體病變的20%［60］。在TBLC診斷ILD文獻(xiàn)研究中,，有作者在分類中把這類病變歸為NSIP+機(jī)化性肺炎［18,，20，25,，37,，47］?？紤]到TBLC病變中通常難以評(píng)價(jià)機(jī)化病變的確切比例,，建議病理診斷描述為NSIP合并機(jī)化，需進(jìn)一步MDD診斷及鑒別,。【推薦意見(jiàn)8】TBLC標(biāo)本顯示NSIP彌漫性,、保留肺組織結(jié)構(gòu)的炎癥和纖維化特點(diǎn)，可做出病理診斷,；如病變分布及肺組織結(jié)構(gòu)難以評(píng)價(jià),，建議病理診斷為纖維化性ILD或富細(xì)胞性ILD。【推薦意見(jiàn)9】對(duì)于TBLC顯示NSIP病變基礎(chǔ)上伴有機(jī)化,，考慮到機(jī)化病變比例難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià),，建議病理診斷描述為NSIP合并機(jī)化。3. 機(jī)化性肺炎（organizing pneumonia,，OP）及急性纖維素性機(jī)化性肺炎（acute fibrinous and organizing pneumonia,，AFOP）：OP以呼吸性細(xì)支氣管及肺泡腔內(nèi)息肉狀增生的成纖維細(xì)胞及疏松黏液樣基質(zhì)（機(jī)化）為主要病理特征。臨床上,，根據(jù)病因分為隱源性和繼發(fā)性O(shè)P,。由于機(jī)化灶在小標(biāo)本活檢組織中也可呈現(xiàn)，故臨床上OP大多可經(jīng)傳統(tǒng)支氣管鏡透壁肺活檢及肺穿刺活檢診斷,，而TBLC標(biāo)本則能更好顯示機(jī)化灶（圖5）,。故而TBLC標(biāo)本病理診斷OP陽(yáng)性率較高［28］。一項(xiàng)單中心回顧性研究［41］對(duì)50例彌漫性ILD患者行TBLC活檢,，病理診斷的最常見(jiàn)的組織學(xué)類型是OP（13/50,，26%）,。如病理組織學(xué)顯示伴有明顯的間質(zhì)纖維化和肺組織重構(gòu)、肉芽腫形成,、明顯的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)或伴膿腫形成,、明顯的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、組織壞死,、透明膜形成以及血管炎,，則均提示繼發(fā)性O(shè)P。【推薦意見(jiàn)10】TBLC病變中僅顯示遠(yuǎn)端氣腔機(jī)化,，建議診斷OP,；除機(jī)化外，伴有明顯的間質(zhì)纖維化和肺組織重構(gòu),、肉芽腫形成,、明顯的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)或伴膿腫形成、明顯的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),、組織壞死,、透明膜形成以及血管炎，應(yīng)考慮繼發(fā)性O(shè)P,。AFOP是間質(zhì)性肺炎的一種病理類型,，是否為獨(dú)立性疾病尚待進(jìn)一步研究。其病理以O(shè)P及纖維蛋白球?yàn)樘卣鳎?/span>圖6）,。不同患者間纖維蛋白球的比例不等,，目前關(guān)于纖維素球達(dá)到多大比例才能診斷為AFOP也尚未定論。經(jīng)TBLC診斷AFOP的報(bào)道不多［16,，44］,。【推薦意見(jiàn)11】TBLC組織病理中顯示OP及纖維蛋白球，建議診斷為AFOP,。4. 呼吸性細(xì)支氣管炎-間質(zhì)性肺?。╮espiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease，RB-ILD）/脫屑性間質(zhì)性肺炎（desquamative interstitial pneumonia,，DIP）：RB-ILD和DIP均為吸煙相關(guān)性ILD［56］,。RB-ILD病理表現(xiàn)為煙塵細(xì)胞在呼吸性細(xì)支氣管及鄰近的肺泡腔內(nèi)聚集，DIP則是廣泛彌漫分布,，并伴有更明顯的間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化,。有報(bào)道TBLC組織病理結(jié)合臨床影像多學(xué)科討論，吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的診斷陽(yáng)性率可達(dá)95%［61］,。TBLC標(biāo)本中,，若肺泡腔內(nèi)見(jiàn)較多組織細(xì)胞或煙塵細(xì)胞聚集，不伴有診斷其他病變的特異性改變時(shí)，提示吸煙相關(guān)性ILD：如病變分布于呼吸性細(xì)支氣管及臨近肺泡腔內(nèi)則考慮RB-ILD,；如彌漫分布則要考慮為DIP。部分文獻(xiàn)TBLC病理診斷中,，把RB-ILD或DIP放在一類,，不再進(jìn)行區(qū)分［12，18,，21,，31，47］,。在臨床工作中,，有些TBLC標(biāo)本很難準(zhǔn)確判斷組織細(xì)胞是彌漫性或氣道中心分布，難以區(qū)別RB-ILD或DIP（圖7）,。這種情況下,，建議診斷吸煙相關(guān)性ILD，需要結(jié)合臨床及胸部CT鑒別RB-ILD或DIP,。【推薦意見(jiàn)12】在取材良好的TBLC肺泡腔內(nèi)可見(jiàn)較多組織細(xì)胞或煙塵細(xì)胞聚集,，不伴有診斷其他病變的特異性改變時(shí)，提示吸煙相關(guān)性ILD（RB-ILD或DIP）,；病變局限在呼吸性細(xì)支氣管及周?chē)鷼馇粌?nèi)可符合RB-ILD,，彌漫分布則要考慮DIP。如難以判斷病變分布,，需要結(jié)合臨床及影像鑒別RB-ILD或DIP,。5. 彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD）：DAD可由多種病因引起,，如嚴(yán)重感染,、創(chuàng)傷、休克等,，不明原因的DAD為急性間質(zhì)性肺炎,。由于DAD患者病情比較危重，臨床上多表現(xiàn)為急性呼吸衰竭,，限制了SLB的應(yīng)用,。有文獻(xiàn)報(bào)道TBLC檢查對(duì)于診斷不明原因的急性呼吸衰竭患者是風(fēng)險(xiǎn)可控的活檢方式，且有助于明確診斷及指導(dǎo)后續(xù)治療［16,，38］,。Matta等報(bào)道了17例不明原因彌漫性ILD伴有急性呼吸衰竭的ICU患者，行床旁TBLC后,，88%的患者做出病理診斷并因此改變患者治療［38］,。我國(guó)學(xué)者報(bào)道ICU呼吸衰竭患者TBLC及傳統(tǒng)支氣管鏡肺活檢的MDD診斷陽(yáng)性率及安全性，兩組并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［16］，但TBLC組MDD診斷陽(yáng)性率明顯高于后者（分別為84%和55.6%）,，并改變了后續(xù)治療及患者預(yù)后,。13例接受V-V體外膜氧合的急性呼吸衰竭的雙肺彌漫性病變的患者，5例發(fā)生了中等程度的出血（需要球囊壓迫止血）,，所有患者均經(jīng)TBLC獲得了明確的病理診斷,，其中9例表現(xiàn)為 DAD［61］。【推薦意見(jiàn)13】取材良好的TBLC標(biāo)本可顯示DAD病理特征,，并做出病理診斷,。6. 淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（lymphoid interstitial pneumonia，LIP）：LIP是間質(zhì)性肺炎的一種罕見(jiàn)病理類型,，其病理組織學(xué)表現(xiàn)為肺間質(zhì)顯著淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴淋巴濾泡形成,，病變彌漫分布。文獻(xiàn)中關(guān)于TBLC診斷LIP只有少數(shù)報(bào)道［25, 26,，30,，32, 33］。除LIP外,，肺內(nèi)淋巴組織增生性疾病,，包括多種良性疾病及淋巴瘤，其診斷及鑒別主要依據(jù)病變分布,，并結(jié)合細(xì)胞形態(tài),、免疫組化、分子檢測(cè)除外淋巴瘤,，特別是黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤,。TBLC標(biāo)本可以顯示LIP的肺間質(zhì)淋巴組織增生及淋巴濾泡形成的特點(diǎn)，但由于TBLC相對(duì)較小,，常難以顯示病變分布是否為彌漫性,，多需要結(jié)合影像，特別是胸部CT的分布及形態(tài)特點(diǎn),。【推薦意見(jiàn)14】LIP在TBLC表現(xiàn)為彌漫性肺間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及淋巴濾泡形成,，但多需進(jìn)一步結(jié)合影像判斷病變分布特點(diǎn)。TBLC作為ILD的活檢方法之一,，已逐步廣泛應(yīng)用于臨床,，病理科收到相關(guān)標(biāo)本會(huì)越來(lái)越多，依據(jù)TBLC標(biāo)本為ILD的診斷提供精準(zhǔn)的解讀及診斷將成為病理醫(yī)生面臨的新挑戰(zhàn)及亟待解決的臨床問(wèn)題,。本共識(shí)涵蓋了TBLC標(biāo)本的送檢,、評(píng)價(jià)、常見(jiàn)人為假象,，提出TBLC標(biāo)本ILD的診斷原則,、診斷流程,、各主要病理改變對(duì)應(yīng)的ILD類型，以及主要鑒別診斷疾病等相關(guān)問(wèn)題,，希望對(duì)病理醫(yī)師TBLC標(biāo)本ILD的病理診斷有所幫助及參考,。TBLC可以顯示ILD的部分病理特征，但由于標(biāo)本相對(duì)較小,，對(duì)ILD病變分布及一些病理特征可能顯示不充分,，更加需要多學(xué)科討論。期待未來(lái)開(kāi)展高質(zhì)量的多中心前瞻性研究,，進(jìn)一步評(píng)價(jià)TBLC對(duì)于不同形態(tài)學(xué)類型ILD診斷效率，探討TBLC術(shù)前臨床及HRCT評(píng)級(jí)指標(biāo),，更加高效,、精準(zhǔn)選擇ILD患者活檢方式、提高ILD患者診斷率,。共識(shí)執(zhí)筆小組：馮瑞娥,、朱翔、楊子萱,，孟凡青,、馮安寧、張聲,、黃慧 共識(shí)專家組成員（按姓氏筆畫(huà)為序）：方芳（國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心,，北），王蓓,、代華平（中日友好醫(yī)院）,，馮安寧、孟凡青（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院）,，馮瑞娥,、徐作軍、黃慧（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）,，朱翔（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部/北京大學(xué)第三醫(yī)院）,，孫平麗（吉林大學(xué)第二醫(yī)院），孫昆昆（北京大學(xué)人民醫(yī)院）,，張聲（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）,，張冠軍（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院），張祥宏,、吳文新（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）,，李嫻、郭述良（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）,，李晟磊（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）,，金木蘭（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院），楊子萱（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院），易祥華（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）,，武春燕（同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院）,，鄭繪霞（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院），顧瑩瑩（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣州呼吸健康研究院呼吸病理中心）,，高杰（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）,，徐洪濤（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），笪冀平（華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院）,，蔣莉莉（四川大學(xué)華西醫(yī)院）,，韓昱晨（上海市胸科醫(yī)院），蔡曉珊（濰坊市第二人民醫(yī)院）,，潘超（廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院）
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