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作者：孔穎穎 王婷 張杰
單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 引用本文: 孔穎穎, 王婷, 張杰. 感染相關(guān)良性氣道狹窄診治的研究進(jìn)展 [J] . 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2024, 47(3) : 265-268. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230711-00003. 良性氣道狹窄的處理是介入呼吸病學(xué)領(lǐng)域的一大難點(diǎn),，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，藥物治療作用有限,。感染參與氣道狹窄的發(fā)生發(fā)展,，但臨床鮮有關(guān)注，且存在一定爭(zhēng)議,。深入闡明感染與氣道狹窄的關(guān)系,，加強(qiáng)早期防治，可能有助于減輕氣道狹窄的形成。因此,，本文綜述感染相關(guān)氣道狹窄的表現(xiàn),、發(fā)生機(jī)制和防治措施，旨在探索治療良性氣道狹窄的新靶點(diǎn),。良性氣道狹窄是指各類良性病變導(dǎo)致的狹窄,，病因分為先天性和獲得性，成人主要為獲得性,，包括創(chuàng)傷,、感染、炎癥,、良性腫瘤及特發(fā)性,，可導(dǎo)致患者呼吸困難甚至窒息死亡，介入治療繼發(fā)性損傷導(dǎo)致氣道反復(fù)狹窄,，給患者生活及經(jīng)濟(jì)帶來沉重負(fù)擔(dān),。因此氣道狹窄機(jī)制研究尤為重要，目前認(rèn)為包括3個(gè)重疊階段［1］：炎性期,、增殖期,、成熟期，通常始于（感染或非感染因素導(dǎo)致的）氣道黏膜損傷,，炎性介質(zhì)釋放,。然后成纖維細(xì)胞增殖，新鮮肉芽組織形成,。最后氣道重塑,，膠原沉積形成瘢痕狹窄?？咕?、抗炎、抗纖維化可抑制上述過程,，以往研究多集中在抗炎,、抗增殖藥物上，包括糖皮質(zhì)激素,、絲裂霉素C,、雷帕霉素等，但效果尚欠,，感染亦參與氣道狹窄的形成,，但臨床鮮有關(guān)注。1. 結(jié)核分枝桿菌：結(jié)核分枝桿菌感染是我國良性氣道狹窄的首要病因,，40%~60%的氣管支氣管結(jié)核可發(fā)展為氣道狹窄,。主要機(jī)制為結(jié)核分枝桿菌浸潤(rùn)導(dǎo)致反復(fù)炎癥反應(yīng)、成纖維細(xì)胞增殖,、膠原纖維合成增多和細(xì)胞外基質(zhì)沉積［2］,。除眾所周知的結(jié)核外，非結(jié)核分枝桿菌,、細(xì)菌,、真菌、病毒,、寄生蟲感染也可導(dǎo)致氣道狹窄,，多為免疫缺陷患者的個(gè)案報(bào)道。氣管鏡下表現(xiàn)無特異性,，主要有黏膜彌漫腫脹,、壞死性假膜阻塞氣管、增生結(jié)節(jié),、潰瘍樣病變4種［3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16］,。2. 非結(jié)核分枝桿菌：罕見，可由鳥分枝桿菌［3］引起,，鏡下為息肉樣病變,、腫塊、結(jié)節(jié),、伴有支氣管狹窄的潰瘍性病變,。3. 細(xì)菌：（1）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）：Yamazaki等［4］報(bào)道了1例流感病毒后感染MRSA的患者,，彌漫壞死性假膜阻塞氣道,，經(jīng)氣管切開機(jī)械通氣，亞胺培南西司他汀鈉（10 d）聯(lián)合萬古霉素（16 d）治療,，第28天復(fù)查氣道黏膜已愈合,。有學(xué)者認(rèn)為MRSA外泌酶中的表皮細(xì)胞分化抑制劑，通過ADP-核糖化修飾Rho,，抑制上皮細(xì)胞遷移導(dǎo)致傷口愈合延遲,，進(jìn)而氣道狹窄［5］。（2）耐甲氧西林表皮葡萄球菌［6］：鏡下見氣管壁增厚,，氣管黏膜多發(fā)白色丘疹及膿性滲出物,，抗感染及氣管切開后好轉(zhuǎn)。（3）銅綠假單胞菌［7］：鏡下可見壞死性假膜阻塞,、黏膜息肉樣增生致管腔狹窄,，環(huán)丙沙星+哌拉西林他唑巴坦或頭孢吡肟治療后，狹窄明顯減輕,。（4）棒狀芽孢桿菌［8］可致軟組織、軟骨廣泛壞死，除抗感染外,，可選擇氣管切開,、蒙哥馬利T管或氣道支架。（5）巴西諾卡菌［9］致氣管膿腫,，氣管前壁及軟骨環(huán)軟化,、塌陷，除磺胺甲噁唑/甲氧芐啶治療外,，如膿腫位于氣管上段,，可超聲引導(dǎo)下經(jīng)胸骨上窩行膿腫穿刺，如膿腫位于氣管中下段,，因骨骼遮擋無法引導(dǎo)穿刺,，可采取EBUS-TBNA、TBNA針抽吸膿液,，或放置氣管支架,。4. 真菌：（1）曲霉相對(duì)常見，也有毛霉［10］的報(bào)道,，治療為靜脈注射兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合吸入兩性霉素及口服泊沙康唑,。初期需頻繁內(nèi)鏡下清除壞死、球囊擴(kuò)張及冷凍維持管腔通暢,，病程早期應(yīng)避免置入支架（有可能將真菌引入深層黏膜）,，一旦感染控制數(shù)周，球囊擴(kuò)張仍無法解決狹窄時(shí)可考慮支架,。內(nèi)科治療失敗,、血管侵入導(dǎo)致大咯血、腫塊阻塞氣道無法通氣時(shí),，需考慮外科手術(shù),。（2）馬爾尼菲青霉菌［11］引起大量嗜中性粒細(xì)胞積聚和蛋白水解酶釋放，組織溶解,、化膿,、壞死和纖維增生。鏡下見黏膜充血腫脹,、管腔彌漫增生性不規(guī)則結(jié)節(jié),，白色腫塊、菜花樣壞死灶,、氣道塌陷,、狹窄，與結(jié)核相似,。治療為全身靜脈注射兩性霉素B和口服伊曲康唑,，可在此基礎(chǔ)上霧化兩性霉素B脂質(zhì)體,。（3）隱球菌［12］鏡下可見氣管壁外生性腫塊，抗真菌治療反應(yīng)慢,，嚴(yán)重者需置入支架治療,。5. 病毒：（1）新型冠狀病毒［13, 14］浸潤(rùn)可導(dǎo)致氣管狹窄：近期報(bào)道的2例患者均于新冠感染后2個(gè)月出現(xiàn)氣管狹窄（前期無插管、無氣管切開史）,，活檢病理為核仁突出的多核合胞細(xì)胞,，伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（為病毒導(dǎo)致的特征性改變）。導(dǎo)致狹窄的機(jī)制有：氧合指數(shù)下降氣管黏膜缺氧損傷,；高凝狀態(tài)致氣管黏膜微血管損傷壞死,；氣管上皮內(nèi)病毒高度復(fù)制，削弱黏膜屏障,；全身激素可能導(dǎo)致黏膜萎縮,，影響氣管壁損傷的正常愈合。1例經(jīng)反復(fù)球囊擴(kuò)張效果欠佳,，后續(xù)行外科手術(shù)切除［13］,。另1例經(jīng)8.5 mm硬鏡擴(kuò)張后呼吸困難明顯改善，遠(yuǎn)期療效正在隨訪中［14］,。（2）巨細(xì)胞病毒［15］可表現(xiàn)為支氣管內(nèi)息肉樣病變,、外生性腫塊，也可表現(xiàn)為黏膜水腫和潰瘍,、肉芽組織形成,。6. 寄生蟲：極為罕見，有水蛭［16］,、利什曼原蟲［17］,，鏡下可見黏膜息肉樣肉芽組織。1. 細(xì)菌參與氣道狹窄形成：氣管插管或氣管切開多在緊急情況下進(jìn)行,，無法對(duì)口咽部嚴(yán)格消毒，不可避免把定植在口咽部的細(xì)菌帶到呼吸道,，且氣道損傷后抵抗力減低,，微生物生態(tài)失調(diào)，細(xì)菌滋生,，氣道感染繼而狹窄［18］,。ICU中氣管插管3~8 h可使氣道內(nèi)菌群定植、細(xì)菌生物膜形成［19］,。Mazhar等［20］研究表明氣管狹窄者狹窄段細(xì)菌數(shù)量顯著增加,，細(xì)菌超載參與黏膜炎癥反應(yīng)及隨之而來的瘢痕狹窄。早期國外動(dòng)物研究［21］發(fā)現(xiàn)兔氣管損傷后,，接種金黃色葡萄球菌組氣管狹窄程度（85%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)重于未接種細(xì)菌組（63.8%）,，而預(yù)防性抗生素組狹窄程度為50.8%,，證實(shí)細(xì)菌感染可加重氣管狹窄。國內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦得出相同結(jié)論［22］,。因此推測(cè)細(xì)菌感染可能參與損傷后狹窄的發(fā)生發(fā)展［23, 24］,，可能的機(jī)制有：（1）細(xì)菌菌體結(jié)構(gòu)如脂多糖，或死亡后的分解代謝產(chǎn)物作為抗原,，激活局部抗原呈遞細(xì)胞，促進(jìn)炎癥因子TNF-α,、TGF-β1等的合成釋放,，氣道炎癥反應(yīng)失調(diào)、纖維化重塑［25］,。（2）促進(jìn)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá),，氣管軟骨纖維黏連蛋白及Ⅰ型前膠原蛋白呈過度表達(dá)趨勢(shì)［20］。氣道支架,、T管置入與插管和氣管切開類似,，干擾纖毛清除功能，局部黏液滯留,，微生物定植,，最常見的是金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌,、肺炎鏈球菌,、肺炎克雷伯菌、奈瑟菌,、流感嗜血桿菌［26］,，定植和感染通常有密切關(guān)系，在植入支架的患者中,，氣管狹窄合并細(xì)菌感染的發(fā)生率高達(dá)35.7%［27］,。但狹窄似乎與多數(shù)微生物定植無關(guān)，而與特定微生物感染有關(guān),。Schm?l等［28］發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌與支架植入術(shù)后肉芽組織形成顯著相關(guān),。另有研究［29］發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌定植與T管置入術(shù)后肉芽組織形成有關(guān)。然而,，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀上述結(jié)果,，應(yīng)用培養(yǎng)的方法識(shí)別微生物，可能有微生物未被檢測(cè)到,。此外,，培養(yǎng)是在肉芽組織已經(jīng)存在的情況下獲得的，且樣本量很小,，微生物與肉芽組織形成之間的因果關(guān)系無法確定,，究竟是感染導(dǎo)致肉芽組織,，還是肉芽組織導(dǎo)致梗阻和隨后的感染尚不清楚。為解決這一反向因果關(guān)系,，研究者們通過多變量分析確定支架術(shù)后感染是隨后肉芽組織形成的危險(xiǎn)因素［29, 30, 31］,。然而，并非所有患者在感染時(shí)均接受了支氣管鏡檢查,，在感染時(shí)是否已經(jīng)存在肉芽組織未知,。因此，微生物對(duì)肉芽組織形成的影響仍無明確結(jié)論,。未來需使用宏基因組測(cè)序等更先進(jìn)的方法和結(jié)構(gòu)化采樣進(jìn)行精心設(shè)計(jì)的前瞻性研究,，以確定微生物是否在損傷后狹窄中發(fā)揮作用［31］。2. 抗感染在損傷后狹窄中的作用：有學(xué)者認(rèn)為微生物定植與感染無關(guān),，氣道損傷后無需抗感染治療［32］,，也有學(xué)者［33, 34, 35］認(rèn)為抗感染可減少介入損傷后肉芽組織形成，但主要為個(gè)案報(bào)道和小規(guī)模動(dòng)物試驗(yàn),。用藥途徑涉及三種：一為靜脈給藥,，在氣管損傷后炎癥期和增殖期靜脈滴注青霉素或克林霉素［36］。二為口服給藥,，（1）紅霉素：可通過抗菌,、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗纖維化等多種方式改善氣道損傷后狹窄,。①抑制磷酸肌肽3激酶/蛋白激酶B通路,，上調(diào)HDAC2的表達(dá)［37］，抑制TGF-β1,、IL-8,、VEGF水平，抑制肉芽增生,。②下調(diào)Col-Ⅰ,、Col-Ⅲ的表達(dá)，抑制組織過度修復(fù)［38］,。小劑量紅霉素（13.6 mg/kg）灌胃可抑制兔氣管損傷后肉芽增生［39］,，效果優(yōu)于青霉素［40］。（2）磺胺甲噁唑/甲氧芐啶（SMZ/TMP）：Gross等［41］描述了4例氣管損傷患者（尚未形成瘢痕狹窄）,，肉芽組織培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌,，單用SMZ/TMP、或聯(lián)合萬古霉素,、或聯(lián)合左氧氟沙星10~14 d后,，氣道狹窄改善，無需介入治療。（3）阿莫西林克拉維酸+環(huán)丙沙星［33］可減少T管置入后肉芽組織形成,；阿莫西林克拉維酸聯(lián)合氧氟沙星亦有效［28］,。研究者建議如患者在置入T管后形成肉芽組織，應(yīng)口服上述抗生素2個(gè)月以上,。長(zhǎng)期留置T管或T管取出后,，口服上述抗生素2~3周［33］。（4）氟氯西林鈉和鹽酸環(huán)丙沙星：喉氣管重建術(shù)后1周（傷口愈合活躍階段）給藥,，可減少銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌,，預(yù)防肉芽組織形成［26］。三為局部給藥,，但因局部用藥對(duì)全身血藥濃度的影響,、是否會(huì)誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥未得到充分研究；還存在藥物停留時(shí)間較短,、擴(kuò)散至非病變部位，以及氣管鏡下抽吸或患者咳嗽等原因造成藥物損失等不足,，因此,，局部用藥尚未推廣至感染導(dǎo)致氣道狹窄的治療。關(guān)于抗感染療程,，因氣管切開和（或）氣管插管患者多有入住ICU經(jīng)歷,，致病菌耐藥程度高；其次,，當(dāng)細(xì)菌黏附在硅膠導(dǎo)管表面生長(zhǎng)時(shí),，金黃色葡萄球菌對(duì)四環(huán)素、芐青霉素和萬古霉素的敏感性降低了2~10倍［28］,；再次,，臨床中患者接受介入治療到氣道黏膜修復(fù)歷時(shí)約3~6 周，因此短期全身抗菌治療無效,。國內(nèi)報(bào)道良性氣道狹窄患者介入治療后,，抗感染1個(gè)月以上，待狹窄處黏膜修復(fù)基本正常后改為霧化布地奈德+阿米卡星治療,，可使6個(gè)月內(nèi)氣道再狹窄率明顯下降［42, 43, 44］,。但長(zhǎng)療程與目前規(guī)范存在沖突，將抗生素?fù)饺霘夤懿骞?、支架或T管是降低氣管狹窄率的一種新嘗試,。抗菌涂層氣管插管［45］,、銀納米粒子覆膜氣管支架［46］,、萬古霉素涂層氣管支架［27］、抗菌藥物包被的氣管T管［47］，在兔氣管狹窄模型中,，可抑制炎癥反應(yīng)和膠原沉積來減少肉芽組織生長(zhǎng),。綜上所述,，感染參與氣道狹窄形成,，但既往研究年代久遠(yuǎn)、樣本量小,，觀察時(shí)間短,，關(guān)鍵證據(jù)少，多為基于培養(yǎng)的回顧性研究,，未來的臨床研究應(yīng)以無偏倚的方式調(diào)查微生物的存在,。基礎(chǔ)研究方面亟待前瞻性,、大樣本的動(dòng)物試驗(yàn),，證實(shí)感染在氣道狹窄發(fā)生發(fā)展中的作用、驗(yàn)證預(yù)防性抗感染是否可抑制氣管損傷后狹窄的形成,，為提高良性氣道狹窄的防治提供新思路,。
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