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8月17日,，Advanced Science在線發(fā)表了我院盛韌教授課題組撰寫的題為Aberrant cholesterol metabolism and Wnt/β-catenin signaling coalesce via Frizzled5 in supporting cancer growth的研究論文,。該研究首次報(bào)道了膽固醇能夠特異性結(jié)合Wnt受體Fzd5并促進(jìn)Fzd5的棕櫚酰化以及細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),，從而進(jìn)一步調(diào)控Fzd5介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路,。課題組以胰腺導(dǎo)管癌(PDAC)為模型，闡述了膽固醇代謝與Wnt/β-catenin信號(hào)通路和腫瘤增殖的關(guān)聯(lián),，并發(fā)現(xiàn)了25-羥基氧化膽固醇(25-OHC)具有的治療效果,。 
課題組首先通過(guò)化學(xué)生物學(xué),、生物化學(xué)與分析化學(xué)等手段,，發(fā)現(xiàn)了在10種Fzd亞型中Fzd5具有獨(dú)特的能夠與膽固醇特異性、可逆性相互作用的能力,。進(jìn)而,，通過(guò)分段研究，發(fā)現(xiàn)了Fzd5與膽固醇相互作用位點(diǎn)為非半胱氨酸富集域的胞外連接域內(nèi),。通過(guò)點(diǎn)突變等實(shí)驗(yàn),，準(zhǔn)確地找到了一系列保守的疏水性/芳香族氨基酸，并證明了單一氨基酸的突變能夠?qū)е翭zd5與膽固醇相互作用的缺失,。通過(guò)大量的生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)的探索,，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量與Fzd5受體的成熟轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。膽固醇能夠促進(jìn)Fzd5成熟并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜上,，從而有效介導(dǎo)Wnt/β-catenin信號(hào),。該過(guò)程并不依賴于經(jīng)典報(bào)道中的泛素-溶酶體降解途徑對(duì)Fzd5進(jìn)行調(diào)控。通過(guò)進(jìn)一步研究,，首次發(fā)現(xiàn)了Fzd家族受體棕櫚?；揎椀拇嬖?。通過(guò)相互作用所產(chǎn)生的構(gòu)象變化，膽固醇可在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上通過(guò)促進(jìn)Fzd5胞內(nèi)域上C538位氨基酸位點(diǎn)的棕櫚?；揎棌亩龠M(jìn)Fzd5的成熟轉(zhuǎn)運(yùn),。在Wnt依賴的PDAC中，F(xiàn)zd5介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路是腫瘤生存和生長(zhǎng)所必需的,。課題組首先通過(guò)臨床樣本以及臨床數(shù)據(jù)庫(kù)等手段確認(rèn)了Wnt依賴型PDAC所具有的高膽固醇代謝水平與含量,。隨后利用該模型進(jìn)行了一系列的體外與體內(nèi)水平的功能表征。研究表明膽固醇可通過(guò)Fzd5介導(dǎo)的Wnt/β-catenin活性來(lái)調(diào)節(jié)Wnt依賴的PDAC的生長(zhǎng),。通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn),，25-OHC能夠與膽固醇競(jìng)爭(zhēng)同F(xiàn)zd5的相互作用，并通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇代謝抑制Fzd5的轉(zhuǎn)運(yùn)成熟,，從而抑制Fzd5介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路所引起的腫瘤生長(zhǎng),。綜上，本研究首次揭示了膽固醇通過(guò)相互作用直接影響Fzd受體棕櫚?；揎椧约稗D(zhuǎn)運(yùn)的重要現(xiàn)象,，表明了Fzd5可作為膽固醇傳感器在腫瘤中對(duì)脂質(zhì)代謝與Wnt信號(hào)的關(guān)鍵連接。在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)上,，羥基膽固醇可能為Wnt依賴型癌癥的治療提供新的機(jī)會(huì),。Wnt/β-catenin信號(hào)通路是一條高度保守的信號(hào)通路，在胚胎發(fā)育,、成體組織穩(wěn)態(tài)與腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用,。Frizzled(Fzd)作為不可替代的受體，對(duì)其的深入研究對(duì)于Wnt信號(hào)的進(jìn)一步理解與轉(zhuǎn)化應(yīng)用至關(guān)重要,。然而目前,，研究者對(duì)于Fzd不同亞型的分子機(jī)制、功能與調(diào)控過(guò)程等重大問(wèn)題仍知之甚少,。膽固醇是組成細(xì)胞膜的基本成分,，并可以作為細(xì)胞中的能量來(lái)源。除了這些經(jīng)典功能,，膽固醇近年來(lái)也被證明可以作為信號(hào)分子直接參與信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),。作為天然或合成產(chǎn)物，氧化固醇可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量或阻斷其與伴侶蛋白的結(jié)合,，因此,，氧化固醇在治療膽固醇相關(guān)的人類疾病方面具有一定的應(yīng)用價(jià)值。原文鏈接： https://onlinelibrary./doi/full/10.1002/advs.202200750
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