樹突狀細(xì)胞( dentritic cell,，DC) 最初由 Steinman 和 Cohn 于 1973 年在小鼠脾臟中發(fā)現(xiàn)［1］,，是迄今為止功 能最強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞，因成熟時(shí)有許多樹狀或偽 足樣突起而得名,。DC 常被稱為“天然佐劑”,，已成為 抗原傳播的天然媒介，具有免疫應(yīng)答和免疫耐受兩種 功能,，對(duì)維持免疫平衡具有重要作用,。

在病理?xiàng)l件 下，DC 的生理功能受到嚴(yán)重影響,。在腫瘤微環(huán)境中,， 存在各種作用于 DC 的抑制性細(xì)胞因子，導(dǎo)致 DC 功 能異常,，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,。 隨著對(duì) DC 生物學(xué)知識(shí)及其免疫應(yīng)答機(jī)制的深入研究，DC 疫苗的發(fā)展越來(lái)越迅速,。

研究表明,，腫瘤表 達(dá)的抗原( 包括腫瘤特異性抗原) 可以負(fù)載在 DC 上， 在體外觸發(fā)免疫反應(yīng),。近 20 多年來(lái),，DC 作為抗腫瘤 疫苗對(duì)各類種腫瘤( 如乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤,、前列腺 癌,、腎細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤,、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺 癌) 進(jìn)行了抗原脈沖 DC 的臨床試驗(yàn),，相關(guān)研究表明， 載有抗原的 DC 疫苗是治療腫瘤安全且有前景的療 法,，但臨床療效有待確定,。可見(jiàn),，研究 DC 腫瘤疫 苗對(duì)腫瘤免疫治療具有重大意義,。

Dendritic Cell特性和標(biāo)記

1） 經(jīng)典的DC限制性前體（preDC）和PDC來(lái)自骨髓中的共同DC祖細(xì)胞（CDP），其已失去形成單核細(xì)胞的潛力,。preDCs和PDC離開骨髓后通過(guò)血液循環(huán)到淋巴器官（例如脾臟和淋巴結(jié)）,。

2）鼠源血液系統(tǒng) (BLOOD)中，preDCs的主要組織相容性復(fù)合體II (MHC II)表達(dá)低水平和晚期分化成經(jīng)典DC或組織駐留的 CD8α+和CD8α?DCs,。

3）人血液中有兩種表達(dá)高M(jìn)HCII的樹突狀細(xì)胞：BDCA-1/CD1c+和BDCA-3/CD141+,。

（BDCA：blood dendritic cell antigen，血液樹突狀細(xì)胞抗原,。)

4）在皮膚引流的淋巴結(jié)中（SKIN DRAINING LN）,，Mo-DCs,，具有將抗原呈遞給CD4 +和CD8 + T細(xì)胞的高能力。在穩(wěn)定狀態(tài)下,，皮膚引流淋巴結(jié)中很少發(fā)現(xiàn)Mo-DCs,，但在使用TLR4激動(dòng)劑(如脂多糖LPS)刺激后，這類亞群細(xì)胞顯著增多,。

5）在皮膚系統(tǒng) (SKIN),，CD103+的表皮LCs (epidermal Langerhans cells, LCs)和真皮樹突細(xì)胞(dermal DCs)均能表達(dá)凝集素 Langerin并遷移至皮膚引流淋巴結(jié)。表皮LCs最初來(lái)源于胎肝或卵黃囊中的祖細(xì)胞,，其依賴于巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）,。一旦LCs進(jìn)入表皮，它們就具有耐輻照性,。

6）相比之下,，CD103+真皮樹突狀細(xì)胞來(lái)源于血液 preDC，它們依賴于FSM樣酪氨酸激酶3配體(FLT-3L),，對(duì)輻射敏感,。在真皮中，CD103+ CD11b - 和CD103? CD11b+真皮DCs可以進(jìn)一步細(xì)分為其他子集使用額外的標(biāo)記,。（其他 LC 標(biāo)志物包括上皮細(xì)胞粘附分子(EpCAM),、F4/80、E-cadherin和CD11b,。LCs和CD103+真皮DCs均表達(dá)DEC-205/ CD205,。）

7）CD8α+ cDCs and CD103+ CD11b?migratory DCs 都依賴于轉(zhuǎn)錄因子堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子ATF-like 3 (Batf3)、DNA結(jié)合抑制劑2 (Id2)和干擾素調(diào)節(jié)因子8 (IRF8),。此外,，CD8α+ cDC和CD103 + DC表現(xiàn)出優(yōu)異的交叉呈遞抗原和啟動(dòng)CD8 + T細(xì)胞的能力。

8） 另一方面,，雖然目前識(shí)別DC子集的標(biāo)記較少,，已知研究發(fā)現(xiàn) CD8α-cDC類似于CD103-CD11b +migratory DC。淋巴器官中的cDC比來(lái)自其他組織（例如肺,，皮膚和腸）的migratory DC表達(dá)更多的CD11c和更少的MHC II,。

9）在脾臟（SPLEEN），CD8α+ cDCs 從血液流中選擇性捕獲死亡細(xì)胞,，通過(guò)受體配體接觸模式識(shí)別,，包括CD36，αvβ5,，Treml4 ( triggering receptor expressed on myeloid cells-like 4) ,，CLEC9A 或 DNGR1 和 CLEC12A。CD8αα的主要標(biāo)志是小鼠淋巴器官的DC子集,，并非其他物種,。

10） 腸道中 (INTESTINE),，migratory DCs 的一個(gè)子集，被報(bào)道位于腸道固有層的絨毛核的中央,，且同時(shí)表達(dá)CD11b和CD103,。

11）CD103+ CD11b+ 和CD103+ CD11b?腸道DC亞群均源自preDCs，它們以 C-C趨化因子受體7型(CCR7) 依賴的方式遷移到腸系膜淋巴結(jié),。

12）CX3CR1high CD11c+ MHC II+細(xì)胞表達(dá)多種組織巨噬細(xì)胞標(biāo)志物,，包括F4/80,，當(dāng)M-CSF受體在小鼠中被破壞時(shí),，這些標(biāo)志物會(huì)選擇性地表達(dá)減少，這類細(xì)胞群可以將柱狀上皮細(xì)胞之間的過(guò)程延伸到腸腔中以取樣抗原,，但是在穩(wěn)定狀態(tài)下其不能遷移到淋巴結(jié),。

13）Peyer 's patch上的上皮細(xì)胞和其他與粘膜相關(guān)的淋巴器官有一種特殊的上皮細(xì)胞，稱為M細(xì)胞,，或微褶細(xì)胞,。M細(xì)胞將抗原運(yùn)輸?shù)较聦咏M織，然后被局部DC 吸收,。樹突狀細(xì)胞通過(guò)M細(xì)胞接受抗原,，然后遷移到內(nèi)臟相關(guān)淋巴組織(GALT)并將其呈現(xiàn)給T細(xì)胞。

14）在縱隔/腸系膜淋巴結(jié)中（mediastinal/mesenteric LN）,，小腸CD103 + DC(14)產(chǎn)生維生素A代謝物維甲酸(RA),，其與TGF-β協(xié)同作用以促進(jìn)Foxp3 +調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的分化。此外,，RA還誘導(dǎo)T細(xì)胞上的歸巢受體CCR9和α4β7的表達(dá),。

15）在皮膚中，與腸道中的膳食來(lái)源維生素A (RA)類似,，皮膚中的紫外線B (UBV)輻射也促進(jìn)T細(xì)胞的組織歸巢,。UVB在皮膚局部產(chǎn)生的維生素D3可被 DCs 代謝為其活性化合物1,23(OH)2 D3，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞中CCR10 的上調(diào)并向皮膚定向轉(zhuǎn)移,。

16）在肺組織中,，導(dǎo)氣管內(nèi)排列有CD103+內(nèi)上皮DC，C其可以通過(guò)在上皮細(xì)胞之間延伸它們的樹突來(lái)從氣道腔中取樣抗原,。

DC細(xì)胞刺激免疫反應(yīng)的特點(diǎn)　

• 樹突狀細(xì)胞（DC)是人體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞,，DC相當(dāng)于信使，將抗原信息傳遞給T細(xì)胞,，并具有活化T細(xì)胞的功能,，很少量就可以激發(fā)強(qiáng)大的T細(xì)胞反應(yīng)。

• 可致敏輔助T細(xì)胞的多種細(xì)胞因子,，顯著刺激初始型T細(xì)胞增殖,，以激活體內(nèi)靜止?fàn)顟B(tài)的初始型T細(xì)胞（而巨噬細(xì)胞,、B細(xì)胞僅能刺激已活化的或記憶性T細(xì)胞）。

• 幫助重建腫瘤患者對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能,。機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有完備的監(jiān)視功能,，但腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)有抵抗和抑制作用，使得免疫細(xì)胞不能識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞,。在DC疫苗培養(yǎng)中用腫瘤抗原誘導(dǎo)DC使其致敏后,，可將其抗原信息傳遞給T細(xì)胞，使T細(xì)胞重新識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞,?！?/p>

治療流程

1.抽取病人外周血50-60ml——分離單個(gè)核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞——DC細(xì)胞負(fù)載腫瘤抗原,，通過(guò)靜脈回輸給病人或經(jīng)皮下注射——經(jīng)腫瘤抗原負(fù)載DC能刺激自體T細(xì)胞——產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫應(yīng)答,。

2.抽取病人外周血200ml——分離單個(gè)核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞——DC細(xì)胞負(fù)載腫瘤抗原并與自體的淋巴細(xì)胞混合,，刺激自體T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞——將這些細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞,，通過(guò)皮下注射回輸給病人——直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

DC細(xì)胞免疫效應(yīng)機(jī)理

DC細(xì)胞是已知體內(nèi)功能最強(qiáng),、惟一能活化靜息T細(xì)胞的專職抗原提呈細(xì)胞,，是啟動(dòng)、調(diào)控和維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié),。通過(guò)大量體外活化培養(yǎng)負(fù)載腫瘤抗原的DC細(xì)胞,，當(dāng)細(xì)胞數(shù)量達(dá)到一定數(shù)量后回輸給病人，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng),。

DC是腫瘤細(xì)胞免疫治療的重要成分,。DC細(xì)胞疫苗在操作上具有很大的靈活性，包括DC細(xì)胞的來(lái)源,、分離方法,、抗原引入方法、延長(zhǎng)存活時(shí)間,、提高活性等各個(gè)方面都有許多不同的操作方法,，每種方法都各有優(yōu)勢(shì)，因此可以通過(guò)不同的優(yōu)化,、組合衍化出多種治療方法,，從而適應(yīng)于不同條件的患者。大量研究顯示DC疫苗安全,，易于操作,，對(duì)于一系列類型的腫瘤均有免疫抑制作用，并在腫瘤的免疫治療取得了令人鼓舞的初步結(jié)果。

DC細(xì)胞治療腫瘤的作用機(jī)制

在腫瘤免疫中,，DC不能直接殺傷腫瘤細(xì)胞,，但能通過(guò)識(shí)別腫瘤細(xì)胞特異性抗原，將其信號(hào)呈遞給具殺傷效應(yīng)的T細(xì)胞來(lái)達(dá)到監(jiān)測(cè),、殺滅腫瘤的功能,。

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【DC細(xì)胞特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)】
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