8月1日,，上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院王朝夫教授在“三甲病理現(xiàn)場-瑞金直播課”進行了授課，為了方便大家更好地學習,，今天由福建省人民醫(yī)院病理科楊直老師為大家?guī)怼赌蚵飞掀つ[瘤第五版WHO新分類解讀及病例欣賞》的配套學習筆記1,、取消“尿路上皮乳頭狀增生”和“惡性潛能未定的尿路上皮增生”診斷術(shù)語,。
① 以前把兩者作為低級別非浸潤性乳頭狀尿路上皮癌的前期病變② 第5版WHO中不再被認為是一種獨立的疾病體，它們被認為是早期非浸潤性低級別乳頭狀尿路上皮癌或非浸潤性低級別乳頭狀尿路上皮癌延伸。
圖：血管橫斷面在正常尿路上皮中沒有,，上皮層內(nèi)見到血管橫斷面提示是腫瘤,。圖示扁平狀病變細胞形態(tài)不夠原位癌，4thWHO歸類為惡性潛能未定的尿路上皮增生圖：第五版WHO分類描述這類病變?yōu)椋簬づ駹罱Y(jié)構(gòu)外觀,，伴短而無分支的乳頭,，被覆輕度非典型尿路上皮，其細胞學特征與低級別非浸潤性乳頭狀癌相似,。歸類為：早期非浸潤性低級別乳頭狀尿路上皮癌或非浸潤性低級別乳頭狀尿路上皮癌延伸,。2、界定了“尿路上皮癌中同時有低級別和高級別”時最終級別的量化標準：② 當高級別成分<5%：低級別乳頭狀尿路上皮癌伴有<5%的高級別成。3,、關(guān)于“浸潤性尿路上皮癌”變化： ① 分子方面：基于綜合組學分析,，對浸潤性癌分子基礎(chǔ)有了更多理解，分子特征不僅可以幫助判斷預后,，而且將影響著“新輔助治療”和“輔助治療”治療方法的選擇,； ② 診斷術(shù)語變化：用“亞型（Subtype）”替代“變異型（Variant）”。 1,、尿路上皮增生性病變的模式：扁平狀,、乳頭狀、內(nèi)翻性 2,、遇到具體病例自問： 尿路上皮病變是：扁平狀,？乳頭狀？內(nèi)翻性,？
是良性還是惡性,，還是良惡性難定？
若為惡性,，有無浸潤,？如有浸潤，肌層有無浸潤,？ - 有無陷阱（假惡性,？假良性？）例如：旺熾性腺性囊性膀胱炎,，非常類似癌,；巢狀變型尿路上皮癌（4-40個月大部分死亡）看起來像腺性膀胱炎。
注：如活檢組織內(nèi)沒有肌層,，報告注明送檢組織內(nèi)無肌層,；有見到肌層，報告注明送檢組織內(nèi)見肌層① 尿路上皮扁平狀病變,，無乳頭狀結(jié)構(gòu)- 明星抗體：CK20（異常表達），P53（彌漫強+,，或完全-）,；CD44（表達降低或缺失），Ki67,。- 其他標記：P504s,Her2,P16,CK5/6,CD138⑤ 分子異常：3,7,17（三體/四體）,；9p21（缺失）圖 正常尿路上皮大致分三層：基底層,，中間層，傘細胞層,；三層結(jié)構(gòu)在,，不能診斷腫瘤，膀胱排空時8-10層細胞,；WHO界定一般7層,；CK20傘細胞表達，傘細胞以外的細胞表達均為異常表達,。圖 尿路上皮原位癌：扁平狀尿路上皮病變,，細胞大小亂，極性亂,，細胞呈高級別
圖 尿路上皮原位癌（剝脫型,、小細胞型）：細胞小、細胞量少，部分呈單層細胞,，核深染,，失黏附，大小不一,，極性紊亂,。
圖 尿路上皮原位癌：從下到上細胞一致，提示克隆性增生,；極性紊亂,，細胞大，見核仁 圖 腺樣型：表達尿路上皮標志物,，需與腸型腺性化生（CK7-,、Gata3-；CDX2+）鑒別
圖 尿路上皮原位癌：細胞大小不一致,，極性紊亂,，細胞核大深染。 圖 尿路上皮原位癌：異型細胞取代全層,，腫瘤細胞：大、亂,、深,、多、失黏附
圖 尿路上皮原位癌（剝脫型）：細胞量少,，單層細胞,，核深染，失黏附,，大小不一,，極性紊亂。
圖 尿路上皮原位癌伴早期浸潤：基底膜消失,，反常分化,，胞漿增多，細胞核極性紊亂
圖A 為尿路上皮原位癌,，見布氏巢,，從廣義講是內(nèi)翻，狹義上說不是內(nèi)翻性尿路上皮病變（數(shù)量太少,，無吻合）,。圖B：圖A箭頭所示布氏巢在圖B中放大：布氏巢內(nèi)細胞核大、極性紊亂,，可見核仁,、核分裂像及凋亡，為高級別核，為尿路上皮原位癌累及布氏巢,，布氏巢的良惡性評價標準同扁平狀病變良惡性的評價標準,。
圖 尿路上皮原位癌：正常CK20只能傘細胞陽性，CK20異常表達于基底部及中間層 （說明：此圖為WHO編委的原圖,，原意是CIS不一定累及全層,，僅供參考）圖 尿路上皮原位癌：P53突變：彌漫強陽性，錯義突變 提問：扁平狀尿路上皮腫瘤,，形態(tài)上達不到尿路上皮原位癌時如何診斷,？診斷：尿路上皮異型增生；4th WHO“尿路上皮異型增生”在單獨章節(jié)敘述,；5th WHO“尿路上皮異型增生”放入“尿路上皮原位癌”章節(jié)中敘述圖 尿路上皮異型增生：黏膜皺褶非乳頭,，按照扁平狀尿路上皮病變診斷，從上到下細胞核一致,，核不夠高級別,，細胞沒有失黏附，可見個別核分裂像,。 形態(tài)上出現(xiàn)以下兩種情況,，診斷為尿路上皮異型增生：- 在黏膜固有層內(nèi)呈非浸潤性生長,，極少有外生性乳頭形成；
- 細胞無異型,，核分裂像罕見（若出現(xiàn),，則在索/ 梁基底部）；
- 繼發(fā)改變：微囊形成/腺樣分化,；鱗狀化生,；細胞退變（散在）；
- 免疫組化：CK20-,，P53低表達,，Ki67低表達；
- 分子異常：只有HRAS和KRAS突變（出現(xiàn)于幾乎所有病例）,，無尿路上皮癌相關(guān)其他基因突變,。
圖 內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤：尿路上皮在黏膜固有層內(nèi)呈內(nèi)翻性生長,，梁索吻合明顯，梁和索上皮內(nèi)無纖維脈管素的橫斷面,，尿路上皮在黏膜固有層“路過”,，僅占據(jù)空間，無破壞性
圖 內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤：細胞層次≤10層,，梁索相互吻合,，細胞溫和無異型，核分裂像罕見,，若出現(xiàn),，靠近基底側(cè)
圖 內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤：相互吻合不超10層，病變中央可繼發(fā)出現(xiàn)囊性變,、鱗化和腺樣改變圖 內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤：梁狀,，顯著吻合現(xiàn)象，基底圓潤,，有基底膜,，間質(zhì)少；無吻合不要診斷內(nèi)翻性乳頭狀瘤
圖 內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤：高倍,，細胞層次＜10層,，細胞無異型性，周邊細胞柵狀排列,，中央細胞呈流水狀排列（成熟現(xiàn)象）,，無核分裂像，間質(zhì)較少
圖 內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤：梁索吻合現(xiàn)象明顯,，周邊細胞柵狀排列，中央細胞呈流水狀排列
圖 內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤：中心細胞成熟分化（鱗狀細胞樣）,、微囊形成
圖 內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤：梁索相互吻合,，周邊細胞柵狀排列，中央細胞呈流水狀排列,，間質(zhì)無炎細胞反應
圖 內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤：繼發(fā)細胞退變,，退變細胞常常局限、散在分布,，非彌漫分布,，核污穢，核膜不清,、核內(nèi)結(jié)構(gòu)不清,，有時可見核內(nèi)假包涵體，不伴有核分裂像 注：細胞大三種可能：高級別,、細胞退變,、大細胞為特征的低級別病變,。 三、低級別內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌（5thWHO更新名稱）如何診斷,？ - 瘤細胞巢內(nèi)出現(xiàn)“纖維脈管束橫斷面”
- 免疫組化:E-Cadherin,P53,Ki67,CK20幫助有限
- FGFR3 突變或融合； - TERT 突變（發(fā)生于70-80%病例）,； - HRAS,，PIK3CA，PTEN,，STAG2,，TSC1突變。
圖 低級別內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌：上皮巢內(nèi)出現(xiàn)纖維脈管束的橫斷面
圖 非浸潤性低級別內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌：索/梁細胞層次更多（超過10層）,，無吻合巢大,，細胞一致，核不夠高級別
圖 非浸潤性低級別內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌：索/梁細胞層次更多（超過10層）,，巢大無吻合,，低級別核，可見核分裂像（靠近基底膜）
圖 非浸潤性低級別內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌：中央細胞與周邊細胞不一致（無成熟現(xiàn)象）,，上皮巢內(nèi)出現(xiàn)纖維脈管束橫斷面,；黑色線兩邊都是癌注：內(nèi)翻性乳頭狀瘤罕見惡變，不要診斷輕易診斷內(nèi)翻性乳頭狀瘤惡變,；上皮巢內(nèi)出現(xiàn)纖維脈管束橫斷面至少是低度惡性潛能內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮腫瘤,。核分裂像有助于非浸潤性低級別內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌與低度惡性潛能內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮腫瘤兩者的診斷。 四,、低度惡性潛能內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮腫瘤如何診斷,？ 介于內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤與內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀癌之間的病變形態(tài)上：超過內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤；達不到內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀癌Case：女 67歲 原單位：（膀胱活檢）內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮腫瘤,。
吻合不明顯,，間質(zhì)較多，不診斷內(nèi)翻性乳頭狀瘤,；從基底部到腔面細胞一致,，細胞呈克隆性增生，三個層次消失,，層次增厚,、可見個別核分裂像，胞漿內(nèi)有空泡（正常中間層和傘細胞層可有空泡）,，層次消失也不支持旺熾性腺性囊性膀胱炎,；細胞核不夠高級別
診斷：低度惡性潛能內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮腫瘤- 游離乳頭（有乳頭的橫斷面）的出現(xiàn),，分支少,，無融合
- 核分裂像缺乏或罕見,，如果出現(xiàn)則位于基底部
- 免疫組化:CK20,CD44無異常表達（正常CD44在基底部表達，表層傘細胞不表達,，出現(xiàn)在下部）
- 分子異常：HRAS和KRAS突變（出現(xiàn)于幾乎所有病例）
圖 尿路上皮乳頭狀瘤：基底層,、中間層、傘細胞層三個層次存在,，傘細胞層內(nèi)出現(xiàn)空泡,，可以有？粘液
圖 尿路上皮乳頭狀瘤：三個層次存在,，可見游離乳頭
圖 尿路上皮乳頭狀瘤：三個層次存在,，可見游離乳頭，CK20顯示傘細胞存在
圖 息肉性乳頭狀膀胱炎：乳頭軸心寬大,，間質(zhì)與黏膜固有層一致 六,、低度惡性潛能的尿路上皮乳頭狀腫瘤（臨床需化療）如何診斷？ - 襯覆乳頭的尿路上皮層次厚,；或細胞稍豐富，核輕度增大
- 核分裂像缺乏或罕見，如果出現(xiàn),，多位于基底部
圖 低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤：細胞層次增厚，細胞單形,，有極性,，無核分裂像
圖 低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤：最大特點是細胞的單形性；有游離乳頭,，有極性,，無核分裂像- 免疫組化：E-Cadherin,，P53，Ki67,，CK20對診斷有幫助
圖 低級別乳頭狀尿路上皮癌：細胞密度有差異,，細胞大小不一,，染色深淺不一，層次厚,，出現(xiàn)遠離基底膜的核分裂像,，極性不如低度惡性潛能乳頭狀尿路上皮腫瘤好- 免疫組化：CK20+,，CD44-，P63+,，CK5/6+,，Ki67高表達
- 分子異常：TERT突變（70-80%），F(xiàn)EFR3突變,、擴增,、融合，TP53突變,，CDKN2A（P16）突變
圖 高級別乳頭狀尿路上皮癌：細胞異型明顯,，大、亂,、深,、多、失粘附 九,、高級別乳頭狀尿路上皮癌伴顯著內(nèi)翻性生長如何診斷,？ 診斷：非浸潤性高級別乳頭狀尿路上皮癌伴內(nèi)翻性生長如何診斷？浸潤性尿路上皮癌如何診斷,？如何判斷浸潤？兩方面：
圖 左：上皮巢周圍收縮裂隙；右：腫瘤細胞出現(xiàn)反常分化,，胞漿嗜酸性增強,，細胞核極向紊亂
圖 反常分化：瘤細胞胞漿嗜酸性增加、胞漿變寬,，核增大,、極性紊亂,，基底膜缺如：癌巢周圍不圓潤（波浪狀或鋸齒狀），粘液樣間質(zhì)
圖 癌巢周圍不規(guī)則,，促結(jié)締組織增生圖 腫瘤細胞周圍間質(zhì)內(nèi)間大量淋巴細胞浸潤
圖 A：紅色圈內(nèi)孤立鱗狀細胞巢是否是浸潤性病灶？B：經(jīng)免疫組化CK20染色證實,，紅色圈內(nèi)鱗狀細胞巢陰性,，與周邊大鱗狀細胞巢相連，提示非浸潤,。
圖 A：紅色圈內(nèi)為平滑肌細胞,，非浸潤性病灶，分辨不清時使用免疫組化CK進行區(qū)分,；B：紅色圈內(nèi)為切面問題,，無上皮和間質(zhì)兩方面浸潤的證據(jù)；C：毀損性浸潤：癌巢血管呈迷路狀分布,，固有成分被腫瘤實質(zhì)和間質(zhì)取代,，常伴有促結(jié)締組織增生；D：CK20顯示浸潤性癌巢,；E：黃色線內(nèi)為假肉瘤樣間質(zhì),，提示浸潤。【Case1】78歲,，男性,，膀胱黏膜活檢組織，大小0.2cm
圖 A：腫瘤與正常黏膜交界面,；B：腫瘤區(qū)見瘤細胞：大,、亂、深,、多,、失黏附；C：CK20顯示腫瘤從上到下細胞均陽性,；D：中,、表面腫瘤細胞Ki67表達增高（正常基底層高于表面）,；E：P53呈突變型表達,；F：CD44腫瘤細胞陰性。【Case 2】男性,，66歲，膀胱黏膜多灶性粗糙,，切除活檢
圖 A,、B：扁平狀增生模式,；C、D,、E：細胞核夠不夠高級別,？F：大、亂,、深,、失黏附；G,、H：間質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)浸潤,。
圖 A、B,、C：CK20不是彌漫表達,，但是有異常表達，間質(zhì)內(nèi)散在腫瘤細胞陽性,；D,、E：GATA3顯示間質(zhì)內(nèi)散在的異型細胞是尿路上皮來源；F：P53表達增高,；G：CD44失表達,；H：Ki67表達稍高，中表層陽性為異常表達,。【Case3】男 ，69歲,，膀胱腫瘤電刀切除標本,，原單位：內(nèi)翻性低級別尿路上皮瘤？
圖 A,、B：上皮層內(nèi)有纖維脈管束橫斷面,，內(nèi)翻性結(jié)構(gòu)；C：有游離乳頭,，同時具有外生性結(jié)構(gòu)和內(nèi)翻性結(jié)構(gòu),，提示一般是“不好的東西”；D：巢大,，無吻合,，有纖維脈管束橫斷面，不是內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤,；E：細胞大小不一致,，極性亂，可見核分裂像，遠離基底膜,，與低級別惡性潛能尿路上皮腫瘤不一致,；F：CK20局部表達；G：P53少量散在表達,；H：Ki67表達不高,。診斷：非浸潤性低級別內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌。【Case4】男 38歲,，膀胱占位,，術(shù)中見膀胱腔內(nèi)布滿贅生物，呈菜花狀生長,，邊界不清,，輸尿管嵴不清，無法尋找輸尿管開口,，廣基,，觸之易出血。初診：傾向低級別浸潤性乳頭狀尿路上皮癌/低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀腫瘤,？
圖 A：有游離乳頭出現(xiàn),，可見分支；B：細胞核大小不一,；C：間質(zhì)出現(xiàn)反常分化,，提示浸潤；D,、E：間質(zhì)見微浸潤,。
圖 A：AE1/AE3顯示間質(zhì)內(nèi)浸潤灶；B：P53無突變C,、D：CK20異常表達,；E：Ki67中表層細胞表達增高。診斷：高級別乳頭狀尿路上皮癌,，局灶黏膜固有層內(nèi)微小浸潤【Case5】男,， 56歲，活檢小標本,，原單位診斷：低度惡性潛能的尿路上皮乳頭狀腫瘤。注意：小標本不要輕易診斷：低級別尿路上皮癌,。如果形態(tài)符合低度惡性潛能的尿路上皮乳頭狀腫瘤怎么辦,？
病理報告上描述：送檢組織內(nèi)的病變形態(tài)符合低度惡性潛能的尿路上皮乳頭狀腫瘤，由于活檢組織小,，可供評價的病灶有限,，不排除有更重病變,，建議病灶完全切除送病理檢查，進一步評估）,。
圖 細胞大小不一致,，極性紊亂，可見核分裂像且離基底膜較遠
圖 A：P53無突變,；B：CK20異常表達（CK20可以異常表達于低度惡性潛能腫瘤，低級別癌,，高級別癌）,；C：Ki67稍高。【Case 6】男 77歲,，膀胱占位,，灰白組織，直徑0.2-0.3cm初診意見：（膀胱活檢組織）非浸潤性低級別乳頭狀尿路上皮癌,。
圖 乳頭狀生長模式,，腫瘤細胞密度不均,，細胞不單一,，極性紊亂
圖 A：P53無突變；B,、C：CK20異常表達；D：Ki67稍增高,；E：CD44表達降低。
【Case7】男,，85歲，膀胱腫瘤,，初步意見：高級別乳頭狀尿路上皮癌
圖 細胞大,、亂,、深,、多,、失黏附,，出現(xiàn)反常分化提示浸潤
圖 A：CK20異常表達；B：Ki67表達升高,。診斷：“膀胱腫瘤”高級別乳頭狀尿路上皮癌,，黏膜固有層內(nèi)見癌浸潤，于送檢組織內(nèi)未查見肌層組織。
圖 腫瘤細胞核大深染,，極向紊亂,，核分裂像多，失黏附
診斷：高級別乳頭狀尿路上皮癌，局部黏膜固有層內(nèi)浸潤,，肌層內(nèi)未見浸潤,；局部合并尿路上皮原位癌。大體：“膀胱新生物”灰白隨組織一堆,，共大小4x4x3.5cm
圖 內(nèi)翻性生長模式且可見外生性乳頭,，巢無吻合，巢寬超過10層,，細胞局部大小不一致,，可見核分裂像，遠離基底膜診斷：非浸潤性低級別內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌,。 【Case10】男,，69歲，膀胱占位切除,；大體“膀胱新生物”灰白組織一堆,，大小1.0x0.8x0.3cm。
圖 乳頭狀+扁平狀生長模式,，乳頭局限無分支,，腫瘤細胞克隆性增生，“帳篷樣”結(jié)構(gòu),，細胞大小不一致
圖 A：CK20異常表達,；B：P53表達增高，不夠彌漫強陽,；C：CD44局部基底部陰性,；D：Ki67表達稍增高；E：HER2（2+）,，尿路上皮原位癌一般是3+ ,。按照第四版WHO標準診斷：惡性潛能未定的尿路上皮增生按照第五版WHO標準建議診斷：尿路上皮乳頭狀腫瘤,，細胞輕度異型，可能的病變：（1）若患者有尿路上皮癌病史,，則符合早期復發(fā)為非浸潤性低級別乳頭狀尿路上皮癌,；（2）若腫瘤尚未被完全切除，則符合非浸潤性低級別乳頭狀尿路上皮癌延伸（腫瘤邊緣）,；（3）若無尿路上皮癌病史,，且腫瘤已被完全切除，則符合早期非浸潤性低級別乳頭狀尿路上皮癌,。請結(jié)合臨床確定上述何種病變,。
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