一,、膀胱的正常結(jié)構(gòu)和基本概念

尿路包括腎盂腎盞,、輸尿管、膀胱及尿道,，組織學(xué)結(jié)構(gòu)相似,，均由黏膜、肌層和外膜構(gòu)成,。

膀胱是襯覆尿路上皮的肌性囊腔,，腎盂、輸尿管是襯覆尿路上皮的肌性管道,。在男性,，膀胱位于直腸的前方，僅膀胱頂有腹膜覆蓋,，膀胱頸和前列腺有部分融合,；在女性，膀胱位于宮頸和部分陰道壁的前方,，僅膀胱頂有腹膜覆蓋,，下方無前列腺。

當(dāng)人體處于直立位時(shí),，膀胱似一個(gè)鳥的頭,，分為尖、頸,、體和底四個(gè)區(qū)域,，鳥嘴位置是膀胱尖，鳥脖位置是膀胱頸,，膀胱尖朝向前上方,，鳥后腦位置是膀胱底,，鳥嘴下方是膀胱體，輸尿管,、精囊腺,、輸精管附著于膀胱后壁，偏膀胱底部,，男性的前列腺附著于膀胱頸部,。

膀胱的正常組織學(xué)結(jié)構(gòu)：

膀胱分為三層，黏膜層,、肌層和外膜層,。

黏膜層：位于膀胱腔面，由尿路上皮層和固有層構(gòu)成,，膀胱黏膜形成許多皺襞,，僅膀胱三角處的黏膜平滑。當(dāng)膀胱空虛時(shí)尿路上皮層次很厚,，約8-10層,，表層傘細(xì)胞大，呈矩形,；當(dāng)膀胱充盈時(shí),，尿路上皮層次約3-4層，傘細(xì)胞變扁,。固有層主要由疏松結(jié)締組織構(gòu)成,，含有較多彈性纖維，膀胱壁的黏膜肌層發(fā)育不良,，呈少量纖細(xì)的,、不連續(xù)的平滑肌束分布于固有層內(nèi)。

肌層：較厚,，由內(nèi)縱行,、中環(huán)行和外縱行三層平滑肌組成，各層肌纖維相互交錯(cuò),，分界不清,，固有肌層間可含有脂肪細(xì)胞。中層環(huán)行肌在尿道內(nèi)口處增厚為括約肌,。需要強(qiáng)調(diào)的是：區(qū)分黏膜固有層內(nèi)肥厚的平滑肌和肌層十分重要，這與膀胱癌的分期和治療相關(guān),。黏膜固有層內(nèi)浸潤(rùn)（T1）與深達(dá)肌層（T2）的浸潤(rùn)治療方式顯著不同,，T1期腫瘤臨床常行經(jīng)尿道切除術(shù)（TURBT）或輔以膀胱內(nèi)藥物治療；T2期腫瘤臨床常行全膀胱切除術(shù),。

外膜：除膀胱頂部為漿膜外,，多為疏松結(jié)締組織,。

膀胱的尿路上皮：

膀胱黏膜化生性病變：

膀胱黏膜上皮可以出現(xiàn)各種類型的化生，大多數(shù)是由慢性炎癥刺激所致,，腸化生和腺性膀胱炎是由慢性炎癥和其他黏膜刺激所致,，當(dāng)刺激因素消除時(shí)，它們可以完全消失,，膀胱三角區(qū)是最易受累的部位,，但有時(shí)可累及整個(gè)膀胱黏膜。

顯微鏡下,，最開始出現(xiàn)的改變是尿路上皮的基底層局灶增生,，進(jìn)而向黏膜下層出芽性生長(zhǎng)，形成實(shí)性細(xì)胞巢/布氏巢（Brunn巢）,，位于固有層,，有一些細(xì)胞巢發(fā)生中心囊性變，當(dāng)囊壁襯覆細(xì)胞保持尿路上皮表現(xiàn)時(shí),，稱為囊性膀胱炎,，當(dāng)囊壁襯覆細(xì)胞呈現(xiàn)腺樣外觀時(shí)，稱為腸型（腺性化生和結(jié)腸性化生）化生,。

尿路上皮化生性病變：

1,、鱗狀上皮化生：常見于膀胱三角，表現(xiàn)為豐富的胞質(zhì)內(nèi)糖原,，缺乏角化,，類似于陰道或?qū)m頸的鱗狀上皮。

2,、腎源性化生：如下圖,。之前被稱之為“腎源性腺瘤”，實(shí)則是一種獨(dú)特的化生性病變,，表現(xiàn)為立方形或鞋釘樣細(xì)胞聚集,，胞質(zhì)透明或嗜酸，核小而離散,，核仁不明顯,。這種改變可見于尿道任何部位，最常位于膀胱黏膜固有層內(nèi),；這些細(xì)胞被覆在小的乳頭表面,，形成管狀結(jié)構(gòu)。管狀結(jié)構(gòu)常有厚而透明變性的基底膜圍繞,，膀胱壁內(nèi)常見數(shù)量不等的急慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn),。

二、尿路上皮腫瘤病理

WHO泌尿和男生殖系統(tǒng)腫瘤分類在繼2004年的第三版、2016年的第四版之后,，于2022年推出了第五版,。這主要是由于相關(guān)腫瘤的研究尤其是分子學(xué)研究的快速進(jìn)展以及臨床治療手段的不斷更新。

第五版WHO泌尿和男生殖系統(tǒng)腫瘤分類主要變化概括：

1,、將原來的“組織學(xué)變異型”變更為“亞型”,，變異型將主要用于指代分子學(xué)改變，以此避免針對(duì)分子學(xué)和組織形態(tài)學(xué)不同的側(cè)重點(diǎn)而造成混淆,。

2,、針對(duì)非浸潤(rùn)性尿路上皮病變，新版分類保留了自1998年使用的診斷名稱,，即：低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤,、低級(jí)別/高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌。

3,、此外,，研究顯示，5%-40%的尿路上皮癌存在級(jí)別的異質(zhì)性,。因此,，新版分類在這一方面認(rèn)為：所有的尿路上皮乳頭狀腫瘤，只要含有5%以上的高級(jí)別成分就可診斷為“高級(jí)別”,，高級(jí)別成分不足5%即為低級(jí)別,，當(dāng)然需備注：含5%以下高級(jí)別成分。這一舉措旨在提高混合性腫瘤的診斷一致性,。

4,、“尿路上皮異型增生”一詞的用法是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題，該診斷仍然缺乏一致性并且可重復(fù)性差,。異型增生的定義不是“上皮內(nèi)瘤變”的同義詞,，本質(zhì)上認(rèn)為它是癌前病變，但不符合“原位癌”的診斷,。在既往有尿路上皮癌病史的患者中,，異型增生可能與先前的器械和膀胱內(nèi)治療的變化相關(guān)。

5,、先前描述的“乳頭狀尿路上皮增生”或“惡性潛能未定的尿路上皮增生”在新版本中不再視為獨(dú)特病變,。

（一）乳頭狀尿路上皮腫瘤

1、尿路上皮乳頭狀瘤（urothelial papillary）

定義：是指具有纖細(xì)的纖維血管軸心并被覆正常尿路上皮細(xì)胞形態(tài)及厚度的良性乳頭狀尿路上皮腫瘤,。

組織結(jié)構(gòu)：簡(jiǎn)單的乳頭狀結(jié)構(gòu),，偶爾可見分支，間質(zhì)可有水腫或散在炎細(xì)胞浸潤(rùn),。

細(xì)胞形態(tài)：相似于正常尿路上皮,，缺乏異型性，細(xì)胞極性存在,；可見表層傘細(xì)胞,，罕見核分裂，如果出現(xiàn)核分裂則位于基底部,。

免疫組化：CK20,、CD44無異常表達(dá)（正常CD44在基底部表達(dá)，表層傘細(xì)胞不表達(dá)）,，Ki67增殖細(xì)胞指數(shù)低,。

分子異常：HRAS和KRAS突變（出現(xiàn)于幾乎所有病例）。

2,、低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤（papillary urothelial neoplasm of low malignant potential,，PUNLMP）（臨床需化療）

定義：是指被覆腫瘤細(xì)胞的厚度超過正常尿路上皮且伴有輕微細(xì)胞異型的尿路上皮乳頭狀腫瘤。膀胱鏡檢查腫瘤似“漂浮的水草”,。

組織結(jié)構(gòu)：乳頭游離,、細(xì)長(zhǎng)，有分支,，細(xì)胞層次比乳頭狀瘤厚,，密度比正常尿路上皮大，極性存在,。

細(xì)胞形態(tài)：襯覆乳頭表面的尿路上皮層次增厚,，或細(xì)胞稍豐富，核輕度增大,，細(xì)胞排列保持極向,，與基底膜垂直。細(xì)胞較正常尿路上皮相對(duì)擁擠,。細(xì)胞單形：即細(xì)胞大小 ,、形態(tài)、染色質(zhì)分布相似（細(xì)胞大小比較一致）,，核分裂像缺乏或罕見,，如果出現(xiàn)，多位于基底部,。

免疫組化：CK20,、p53對(duì)肯定診斷無幫助。

分子異常：可有TERT和FGFR3突變

雖然一些病理學(xué)家傾向于將低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤（PUNLMP）報(bào)告為pTa期病變,，但目前WHO不建議將其命名為“癌”,，因?yàn)榕c實(shí)際的pTa低級(jí)別癌相比，這些病變的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率較低,。

3,、非浸潤(rùn)性低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌（non-invasive papillary urothelial carcinoma,low grade）

定義：尿路上皮乳頭狀腫瘤，形態(tài)大致有序，呈纖細(xì)且廣泛分支乳頭狀結(jié)構(gòu),，但能容易辨認(rèn)出結(jié)構(gòu)和細(xì)胞的改變,，腫瘤生長(zhǎng)未突破基底膜。

組織結(jié)構(gòu)：乳頭分支現(xiàn)象明顯,，少數(shù)乳頭融合,，在中倍鏡下能辨認(rèn)出腫瘤的組織學(xué)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)改變；

細(xì)胞形態(tài)：細(xì)胞核增大,，在大小,、形態(tài)、輪廓,、染色質(zhì)分布均輕度不同,，可出現(xiàn)核仁，但不明顯,，核分裂像少見,，也許出于在任何位置（如下圖中箭頭所示），但多位于下半部,，細(xì)胞核排列極性輕度紊亂,。

免疫組化：CK20可在黏膜上皮全層陽性表達(dá)，CD44表達(dá)常缺失,，E-Cadherin,，p53，Ki67對(duì)診斷有幫助,。

分子異常：可有TERT突變,。

4、非浸潤(rùn)性高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌（non-invasive urothelial papillary carcinoma, high grade ）

定義：尿路上皮乳頭狀腫瘤,，具有中度至顯著的組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)異型,，局限于上皮層內(nèi)。

組織結(jié)構(gòu)：乳頭融合,，分支現(xiàn)象明顯,，細(xì)胞極性紊亂，上皮厚度不一,，細(xì)胞可有失粘附現(xiàn)象,；

細(xì)胞形態(tài)：多形、染色質(zhì)粗,、核致密深染,、核仁明顯、分裂像易見,，可查見病理性核分裂像,。

免疫組化：CK20+,，CD44-，p63+,，CK5/6+,，Ki67高表達(dá)。

分子異常：TERT突變（70%-80%）,，F(xiàn)EFR3突變,、擴(kuò)增,、融合,，TP53突變，CDKN2A（p16）突變,。

總結(jié)：在本篇中,，首先講述了尿路上皮的正常解剖和基本組織形態(tài)，所謂了解正常才能認(rèn)識(shí)異常,，而在進(jìn)行尿路上皮腫瘤的診斷過程中,，我們尚需要提出問題，并且在內(nèi)心中給自己尋找到相應(yīng)的答案,，下篇繼續(xù),！

編輯：蓋俊達(dá) 博士 沈陽迪安病理實(shí)驗(yàn)室