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大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌是子宮內(nèi)膜樣癌,，由癌前病變（如子宮內(nèi)膜不典型增生（AH）/子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變（EIN））引起,。盡管持續(xù)努力完善AH/ EIN診斷的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，但病理學(xué)家對子宮內(nèi)膜癌前病變的組織學(xué)診斷還是存在主觀性,，經(jīng)常存在意見分歧,。實(shí)踐中的挑戰(zhàn)有幾個(gè)：首先，子宮內(nèi)膜取樣（活檢或刮除）高度碎片化,，限制了對小病變的評估,，并模糊了對整體結(jié)構(gòu)特征（如腺體擁擠）的評估。其次,，正常周期中雌激素和孕激素水平的波動導(dǎo)致腺體結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)的巨大變化,，為組織學(xué)評估增加了另一層復(fù)雜性。第三,，許多異常子宮出血或已知AH/EIN的患者使用激素治療,，這些激素使AH/EIN的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)特征變得模糊,。第四，子宮內(nèi)膜息肉是一種常見的非腫瘤性病變,，可以表現(xiàn)出相當(dāng)大的腺體擁擠,，往往含有AH/EIN，而且由于標(biāo)本碎片化,，很難可靠地識別,。第五，AH/EIN可以是局灶性或彌漫性的,，隨著腺體結(jié)構(gòu)的逐漸變化,，很難識別或明確界定AH/EIN的明確區(qū)域。 認(rèn)識到這些挑戰(zhàn),，2020年WHO女性生殖器腫瘤分類指出,，在AH/EIN診斷中，“PTEN,、Pax2或錯配修復(fù)蛋白的缺失具有診斷價(jià)值”,，這意味著在診斷AH/EIN時(shí)需要進(jìn)行IHC染色。然而,，目前專家還沒有一個(gè)統(tǒng)一如何應(yīng)用這些標(biāo)記物的共識,。研究人員通過系統(tǒng)地分析了6種免疫組化標(biāo)記物（Pax2、PTEN,、β-Catenin,、Arid1a、Mlh1和p53）單獨(dú)和組合的性能特征,，最終結(jié)論是：由3個(gè)標(biāo)記物（Pax2, PTEN 和 β-Catenin）組成的組合具有最佳的性能特征,，在AH/EIN的診斷中是實(shí)用的、可行的,、高效的,，并且具有相當(dāng)大的實(shí)用價(jià)值。AH/EIN與正常對照子宮內(nèi)膜標(biāo)志物的表達(dá)模式 選擇了6個(gè)免疫組化標(biāo)記物（Pax2, PTEN,，β-Catenin, Arid1a, MLH1, p53）進(jìn)行研究,，之前的文獻(xiàn)表明它們在某些AH/EIN中表達(dá)異常，因此這種異常表達(dá)可能有助于AH/EIN的診斷,。共選擇111例AH/EIN和79例對照（正常子宮內(nèi)膜）樣本（福爾馬林固定石蠟包埋組織塊）,。在AH/EIN中，會大面積出現(xiàn)Pax2缺失（陽性部位細(xì)胞核）,，偶見正常腺體的表達(dá)（圖1A, B）,。在某些情況下，AH/EIN的表達(dá)缺失也并不一致（圖1C）,。在子宮內(nèi)膜中,，Pax2只在上皮細(xì)胞中表達(dá),，Pax2在任何腺體中表達(dá)都可以作為有用的內(nèi)部陽性對照。在單個(gè)腺體中,，相對于對照腺體強(qiáng)且一致的表達(dá),，Pax2始終是總?cè)笔У模@使得Pax2成為一個(gè)容易得分的標(biāo)記物,，這些模式與以前的報(bào)告一致,。在正常子宮內(nèi)膜中，Pax2可表達(dá)于單個(gè)腺體（圖1D）或散在腺體（圖1E）,。很少情況下,，正常子宮內(nèi)膜中出現(xiàn)廣泛腺體Pax2缺失（圖1F）。然而,，在所有分析的正常子宮內(nèi)膜中,，這種Pax2缺失腺體不會超過正常腺體的5%,，表明5%是區(qū)分正常子宮內(nèi)膜與AH/EIN的閾值,。在一些正常子宮內(nèi)膜中偶爾出現(xiàn)Pax2缺失的腺體，這也強(qiáng)調(diào)了任何標(biāo)記物的異常表達(dá)都需要在與AH/EIN有關(guān)的結(jié)構(gòu)特征的背景下進(jìn)行評估,。圖1. AH/EIN和對照（正常子宮內(nèi)膜）中Pax2表達(dá)的模式AH/EIN（A-C）,。 正常子宮內(nèi)膜（D-F）。每個(gè)圖片對應(yīng)不同病例,。 圖1F , Pax2缺失區(qū)域有一些人為的腺體擁擠,。? , 代表形態(tài)正常的腺體。 在某些AH/EIN中,，Pten（通常表達(dá)于細(xì)胞核,、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜）可表現(xiàn)為弱且略有強(qiáng)度的變化；這不應(yīng)被誤解為異常（圖2A）,。真正的Pten缺失的特征是腺體中完全沒有核和細(xì)胞質(zhì)表達(dá)（不包括腺體內(nèi)白細(xì)胞,，后者可能很豐富）。Pten在良性子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞,、子宮內(nèi)膜間質(zhì)和白細(xì)胞中高表達(dá),，當(dāng)存在真正的上皮表達(dá)缺失時(shí)，間質(zhì)表達(dá)的保留會導(dǎo)致腺體的“穿孔”外觀（圖2B）,。Pten缺失可發(fā)生于部分或全部AH/EIN腺體（存在腫瘤異質(zhì)性）,，可能反映了腫瘤進(jìn)展過程中的第二次“打擊”。在許多真正Pten缺失的病例中,，某些明確的AH/EIH區(qū)域仍表達(dá)Pten,。如果Pten缺失區(qū)域在疑似AH/EIN病例中占很大比例，則應(yīng)將Pten評分為缺失,。 在正常子宮內(nèi)膜中,，分散腺體中的Pten缺失是一種常見現(xiàn)象,，與之前的研究是一致的。腺體通常為單個(gè)或小簇狀（圖2D, E）,，但偶爾發(fā)現(xiàn)20 ~ 40個(gè)Pten缺失腺體組成的大簇狀（圖2F,，在增生的子宮內(nèi)膜中顯示約24個(gè)空腺體組成的簇狀）。因此,，與Pax2一樣,，Pten缺失腺體的小簇的存在本身并不表明AH/EIN。然而,，在Pten缺失腺體的正常子宮內(nèi)膜中,，Pten缺失腺體占子宮內(nèi)膜的≤5%。圖2. AH/EIN和對照（正常子宮內(nèi)膜）Pten表達(dá)的模式 , 每個(gè)圖片對應(yīng)不同病例,。 A , Pten無異常病例,。（A）右下角單個(gè)腺體染色較弱（未完全缺失）。 B , 在一個(gè)相對不擁擠的腺體區(qū)域 , Pten缺失突出了在明確的AH/EIN活檢中Pten缺失后出現(xiàn)的穿孔外觀,。 C , AH/EIN廣泛區(qū)域的Pten缺失,。 D , 單個(gè)Pten缺失腺體（?）。 E , 3個(gè)Pten缺失的腺體簇,。 F , 大簇Pten缺失腺體（以藍(lán)線分隔）,。 β-Catenin 在AH/EIN或癌癥中，β-Catenin的核內(nèi)高表達(dá)是β-Catenin激活的可靠指標(biāo),。與Pten或Pax2不同,，Pten或Pax2的表達(dá)缺失是表明異常的特征，β-Catenin細(xì)胞核定位是異常特征,。在許多AH/EIN病例中觀察到的腺體中強(qiáng)且明顯的核表達(dá),，即使是局部存在，也使此類病例的評分變得簡單（圖3A）,。有時(shí),，特別是在細(xì)胞質(zhì)信號強(qiáng)的病例中，可能很難對細(xì)胞核定位進(jìn)行評分,。在這些病例中,，在這些細(xì)胞/區(qū)域中，細(xì)胞核的染色至少與細(xì)胞膜一樣強(qiáng)烈,，這是一個(gè)非常有幫助的診斷特征（圖3B）,。與CTNNB1基因突變相關(guān)的桑葚樣鱗狀化生常表現(xiàn)為細(xì)胞核β-Catenin陽性， β-Catenin應(yīng)在無明顯桑葚樣組織的子宮內(nèi)膜上皮中檢測,。當(dāng)有桑葚樣組織形態(tài)時(shí),，鄰近的上皮細(xì)胞通常在一些非桑葚樣上皮細(xì)胞中表現(xiàn)出獨(dú)特的核定位（圖3C），表現(xiàn)為特征性的細(xì)胞核定位發(fā)生在AH/EIN腺體內(nèi)的散在細(xì)胞中，且在所有細(xì)胞間的定位并不一致（圖3A-C）,。在正常子宮內(nèi)膜中,，β-Catenin主要表現(xiàn)為膜性表達(dá)，有一些會在細(xì)胞質(zhì)定位,，很少有核表達(dá)（圖3D）,。此外，子宮內(nèi)膜大面積的整體形態(tài)通常是均勻的,。我們注意到幾個(gè)（n = 3）間期型（增殖期/分泌期）子宮內(nèi)膜在不同腺體間的表達(dá)差異較大,，分泌變化較發(fā)達(dá)的腺體表達(dá)更強(qiáng)（圖3E）。β-Catenin表達(dá)的這種變異性是間期型子宮內(nèi)膜的典型特征,，可造成AH/EIN的錯誤印象,。部分正常子宮內(nèi)膜，包括間期型,，可見特征性的細(xì)胞核定位,。此外，圖3F所示的正常腺體在整個(gè)腺體中具有相對均勻的細(xì)胞核表達(dá),，而AH/EIN中的細(xì)胞核定位在鄰近細(xì)胞之間差異較大（圖3A?C）,。圖3. AH/EIN和對照（正常子宮內(nèi)膜）β-Catenin表達(dá)的模式 , 方框代表高倍視圖 , sq =鱗狀分化（A-E）。 E , 間期型子宮內(nèi)膜,。 F , 切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色后未復(fù)染 , 以避免核蘇木精染色可能模糊精細(xì)評估β-Catenin蛋白定位 , 插入對應(yīng)的小黑色矩形,。 參考文獻(xiàn) [1] Aguilar M, Chen H, Rivera-Colon G, et al. Reliable Identification of Endometrial Precancers Through Combined Pax2, beta-Catenin, and Pten Immunohistochemistry[J]. Am J Surg Pathol,2022,46(3):404-414.
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