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根據(jù)美國阿肯色大學醫(yī)學院（University of Arkansas forMedical Sciences）病理專家Mallinger、Quick在《Surgical Pathology Clinics》雜志發(fā)表的文章,，我們已編譯介紹了子宮內(nèi)膜腫瘤發(fā)生過程中的部分概念及認識轉(zhuǎn)變,，本期請看子宮內(nèi)膜增生性病變及癌前病變的具體病變介紹。病理醫(yī)師,、婦產(chǎn)科醫(yī)師,、腫瘤科醫(yī)師、病理學教師,、外科醫(yī)師,、規(guī)培學員、在校醫(yī)學生,、患者,、健康人群。 雌激素相對孕激素過量時,，子宮內(nèi)膜最早期表現(xiàn)即為病態(tài)增殖（disordered proliferative endometrium）,。這種情況下，腺體與間質(zhì)的比例仍相對正常,，但可出現(xiàn)腺體稍多的表現(xiàn),。此外，會散在囊性腺體,，這是由于持續(xù)的上皮增生所致,。一般局灶有輸卵管上皮化生，低倍鏡下可類似非典型改變,。這些特征均提示雌激素未受到抵抗,、或所受抵抗不足，對于絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性來說,，則可能會出現(xiàn)無排卵性月經(jīng)周期延長,。此外，由于這一問題是全身性的,，因此標本中所有的子宮內(nèi)膜功能層均有上述特征,，而不是局灶性或散在分布。 
圖1. 病態(tài)增殖的子宮內(nèi)膜,，腺體稍擁擠,、呈囊,，伴輸卵管化生。
子宮內(nèi)膜良性增生,、或此前稱之為“單純性”增生的表現(xiàn)是腺體相對間質(zhì)的比例增加,。一般腺體相對間質(zhì)比例增加是彌漫性的，會累及切片內(nèi)所有部分,；有時也可表現(xiàn)為局灶性,，此時一般為小腺體、因囊性變而破裂的腺體,，因此而出現(xiàn)可能會讓人拗口的“規(guī)律的不規(guī)則（regularly irregular）”腺體擁擠,。此外，可出現(xiàn)核分裂,、局灶出血,、纖維素性血栓、間質(zhì)崩解,。重要的是,，不會出現(xiàn)細胞界限分明（cytologic demarcation）及細胞核的異型性。
圖2. 子宮內(nèi)膜良性增生,，增生的小腺體及囊性擴張的腺體呈規(guī)律的不規(guī)則分布,。
非典型增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變良性增生與非典型增生（atypical hyperplasia，AH）/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（endometrioidinterepithelial neoplasia,，EIN）之間存在顯著組織學特點的重疊,，鑒別要點在于有無前述細胞界限分明（cytologic demarcation）。簡單說來,，此處的細胞界限分明是指出現(xiàn)一組與背景腺體顯著不同的腺體,。具體而言，非典型增生中的所謂非典型是相對背景來說,、出現(xiàn)了癌前病變腺體,，這一定義與此前所用增生分類中的異型性（atypical）是不太一樣的。實際上,，非典型增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變中的細胞學表現(xiàn)可以非常溫和,，只是相比背景中子宮內(nèi)膜來說出現(xiàn)了顯著改變而已。眾所周知,，形態(tài)學分析可用于EIN的鑒別,，病理醫(yī)師也可以簡單的采用相關標準來確定EIN，具體如：腺體與間質(zhì)比例大于55%,、細胞與背景中的子宮內(nèi)膜上皮分界清晰,、病灶大于1mm、排除癌及類似的良性病變（譯者注,，該標準來源于2005年《Modern Pathology》雜志的一篇文獻,，PMID碼15529181）。其中1mm的標準是沿用歷史習慣,，且經(jīng)過電腦形態(tài)學分析,，保留這一標準還是有一定作用的，有助于避免對小灶擁擠區(qū)域的過診斷,。就這一標準來說,，多個不連續(xù)病變不能相加。如無法明確診斷為EIN,，則可以描述“局灶腺體擁擠”,，并備注：間隔適當時間后（一般為3-6個月）再次取材。做這一備注非常重要,，因為局灶腺體擁擠有相當一部分在后續(xù)取材中會診斷為EIN甚至癌,。
圖3. 一處AH/EIN病灶，相比背景子宮內(nèi)膜（圖中右側(cè)）來說,，該處病灶腺體擁擠,、細胞學也有異常，且病灶大于1mm,。
EIN相關文獻已表明,，診斷為AH/EIN后發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風險相比良性增生要高45倍左右；此外,，AH相關文獻表明約30-40%的AH患者會同時伴有癌,、且1/3左右具有肌層浸潤。因此,，對于確診為AH/EIN的患者建議進行子宮切除,。對于希望保留生育能力的年輕患者，還可選擇含大劑量孕激素的藥物治療,。相關研究表明這一治療也是有效的,，部分患者會因此而出現(xiàn)多種化生性改變、腺體擁擠程度減輕,、異型性消失,。還有文獻研究了預測雌激素治療效果的生物學標記，但相關結(jié)果并不一致,。如前所述,，確診AH/EIN需要光鏡下、有滿足客觀標準的具有分子異常的腺體克隆性增生,。這方面目前已確定有幾個明確的異常,，且可用于疑難病例的輔助診斷。目前認為,，抑癌基因PTEN異?？赡苁悄[瘤發(fā)生的早期事件：83%的子宮內(nèi)膜癌,、55%的子宮內(nèi)膜癌癌前病變均有PTEN在細胞核和細胞質(zhì)的表達缺失；不過,，因良性病變而切除子宮的標本中會有19%出現(xiàn)斑片狀陽性,，良性子宮內(nèi)膜活檢標本中這一比例可高達43%。也正是因為良性子宮內(nèi)膜中也常見PTEN改變,，且染色方面存在技術上的困難,、解讀困難，因此免疫組化PTEN在子宮內(nèi)膜癌前病變診斷中可能并不是那么有用,。PAX2是Mullerian系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育中的重要基因,，成人子宮內(nèi)膜為細胞核陽性，且正常情況下為明確的細胞核陽性,，一旦出現(xiàn)著色缺失則很容易判讀,。PAX2免疫組化染色缺失在子宮內(nèi)膜癌前病變中的幾率為71%，而在子宮內(nèi)膜癌中這一幾率為77%,。與前類似,，38%的良性子宮內(nèi)膜標本中會出現(xiàn)局灶表達缺失。
圖4. EIN,，免疫組化PAX2著色缺失,；陷入的正常腺體（右側(cè)）可作為陽性內(nèi)對照。
需要注意的是,，有研究表明罕見情況下癌前病變中會出現(xiàn)PAX2的表達升高,，可能是代償性升高所致。當然,，需要記住的是不要將PAX2作為子宮內(nèi)膜活檢標本中的篩查手段,，但解讀困難的情況下其染色缺失可能有助于AH/EIN的診斷。因此,，目前對于PAX2用于AH/EIN診斷的總體意見是：合理應用,，可有助于支持AH/EIN的診斷；但確診則首先需要滿足前述組織學標準,。錯配修復缺陷導致的微衛(wèi)星不穩(wěn)定,，也可導致AH/EIN及子宮內(nèi)膜癌。這一觀點早已得到證實,，尤其是Lynch綜合征的情況下,。AH/EIN中錯配修復問題主要集中于散發(fā)性MLH1啟動子超甲基化，但目前還并不能常規(guī)評估AH/EIN的原因是否為錯配修復缺陷,。其他標記物在AH/EIN診斷中的意義正在研究中,，如bcl-2、β-catenin，但目前用于臨床實踐為時尚早,。Mallinger WD, Quick CM.Benign andPremalignant Lesions of the Endometrium[J].Surgical pathologyclinics,2019,12(2):315-328.DOI:10.1016/j.path.2019.01.003
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