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Cite this chapter Sundling, K.E., Antic, T., Pambuccian, S.E. (2022). Pathogenesis of Urothelial Carcinoma. In: Wojcik, E.M., Kurtycz, D.F., Rosenthal, D.L. (eds) The Paris System for Reporting Urinary Cytology. Springer, Cham. https:///10.1007/978-3-030-88686-8_1 尿路上皮癌的發(fā)病機(jī)制 2014年癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)研究為尿路上皮癌發(fā)病機(jī)制的分子理解提供了重大更新，認(rèn)識(shí)到尿路上皮癌的四個(gè)分子亞組：簇I（以前稱為“腔型”）,，簇II（以前為“p53樣”）以及簇III和IV（以前稱為“基底型”）,。第一組包括伴有狀結(jié)構(gòu)和FGFR3突變的低級(jí)別尿路上皮癌，這些腫瘤是由病史增生途徑引起的,。II 類包括高度尿路上皮癌 （HGUC）,，其生長(zhǎng)模式主要為扁平，肌肉浸潤(rùn)的可能性高,，源于病史上的異型增生途徑,。III 類和 IV 類是高級(jí)別尿路上皮癌，具有鱗狀或結(jié)節(jié)樣形態(tài),。尿路細(xì)胞學(xué)的主要目標(biāo)是檢測(cè)具有高風(fēng)險(xiǎn)侵襲和轉(zhuǎn)移的尿路上皮腫瘤;因此,，巴黎泌尿細(xì)胞學(xué)報(bào)告系統(tǒng)的主要重點(diǎn)是檢測(cè)臨床上顯著的尿路上皮瘤變，即HGUC,。- 將癌癥基因組圖譜分子表征納入低級(jí)別和高級(jí)別尿路上皮癌發(fā)病機(jī)制
任何報(bào)告制度要在日常實(shí)踐中成功應(yīng)用,，都必須基于證據(jù)、共識(shí),、包容,、接受和理解[1]。對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的機(jī)械理解是支持可重復(fù)和臨床相關(guān)診斷類別的大量證據(jù)和科學(xué)共識(shí)的基礎(chǔ)。尿細(xì)胞學(xué)檢查的主要目標(biāo)是檢測(cè)高級(jí)別尿路上皮癌 （HGUC）,。因此，對(duì)這種疾病,，特別是其發(fā)病機(jī)制的理解,，在創(chuàng)建巴黎尿細(xì)胞學(xué)報(bào)告系統(tǒng)（TPS）的過(guò)程中至關(guān)重要。高級(jí)別和低級(jí)別尿路上皮癌發(fā)展的已知危險(xiǎn)因素包括高齡,、男性,、吸煙和職業(yè)暴露于芳香胺。吸煙可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加[2],，最近的研究試圖表征與危險(xiǎn)因素相關(guān)的分子特征[3],。HGUC 與良性改變和低級(jí)別尿路上皮腫瘤 （LGUNs） 的區(qū)別在于尿液細(xì)胞學(xué)的臨床效用。從臨床角度來(lái)看,，低級(jí)別腫瘤約占尿路上皮癌病例的80%,，并且?guī)缀蹩偸桥c膀胱鏡檢查的狀外觀有關(guān)，即使細(xì)胞學(xué)檢測(cè)有限,，它們也可以在臨床上進(jìn)行切除和跟蹤,。 相反，HGUC 通常表現(xiàn)為扁平病變,，并且可能在膀胱鏡下不明顯,。HGUC具有侵入肌肉的高度傾向。檢測(cè) HGUC 不可或缺的是存在診斷性核特征,，包括核細(xì)胞質(zhì)比增加,、核色素沉著、染色質(zhì)粗糙和核膜不規(guī)則,。許多惡性腫瘤標(biāo)志的分子基礎(chǔ)尚不清楚,，但可能通過(guò)復(fù)雜的蛋白質(zhì)網(wǎng)格連接來(lái)關(guān)注染色質(zhì)與核包膜之間的關(guān)系，這些蛋白質(zhì)提供結(jié)構(gòu)支持以及獲得染色質(zhì),。本章建立了HGUC和LGUN的分子和病理生理學(xué)基礎(chǔ),，為TPS建立的診斷類別提供了框架。尿脫螺旋體腫瘤轉(zhuǎn)化的分子途徑 多年來(lái),，人們已經(jīng)知道尿路上皮癌有兩種不同的致病途徑,，即增生（低級(jí)別尿路上皮腫瘤）和異型增生（高級(jí)別尿路上皮癌）途徑[5，6,，7],。最近，癌癥基因組圖譜（TCGA）研究網(wǎng)絡(luò)對(duì)尿路上皮膀胱癌的分子表征揭示了302個(gè)突變,，204個(gè)節(jié)段拷貝數(shù)改變,，平均每個(gè)腫瘤22個(gè)重排[8]。32個(gè)基因顯示出復(fù)發(fā)性的驅(qū)動(dòng)突變。TCGA通過(guò)RNA測(cè)序基于差異基因表達(dá)來(lái)識(shí)別四個(gè)分子簇,。TCGA還提出了基于突變和拷貝數(shù)改變的途徑分析（圖1.1）,。鑒于所研究的豐富且高度復(fù)雜的生物數(shù)據(jù)集，集群和途徑分組具有顯著的重疊,，這并不奇怪,。TCGA的簇I對(duì)應(yīng)于先前提出的系統(tǒng)中通常提到的“腔型”[8]?！扒恍汀钡图?jí)別非肌肉浸潤(rùn)性腫瘤的主要途徑是FGFR3/RAF/RAS信號(hào)通路,，其FGFR3具有激活突變[9]。這些腫瘤可能從意義不明的前體尿路上皮增殖（以前稱為尿路上皮增生）進(jìn)展,，并缺失基因細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（CDKN2A）,，該酶位于9號(hào)染色體的短臂上，編碼p16墨水4A蛋白,。狀結(jié)構(gòu)在FGFR改變的腫瘤中占主導(dǎo)地位,。雖然這些低級(jí)別腫瘤不常進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌[10]，但如果確實(shí)如此,，它們?nèi)员Ａ羯婕癋GFR3改變的分子特征（約20%的肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌）,。一組較小的低級(jí)別尿路上皮癌顯示HRAS / KRAS / NRAS突變與FGFR3相互排斥。
尿路上皮癌發(fā)生中主要組織學(xué)發(fā)現(xiàn)的示意圖,。在無(wú)創(chuàng)性癌中注意到關(guān)鍵的遺傳改變,，而在肌肉浸潤(rùn)性尿路上皮癌中注意到TCGA分析的通路改變。請(qǐng)注意,，路徑和聚類指定之間存在重疊,，并且分組并不相互排斥 TCGA的II簇通常被稱為“p53樣”，可能代表不太常見(jiàn)的異型增生途徑,。初始異型增生性病變攜帶 TP53 突變,，通常進(jìn)展為原位扁平癌病變，伴有 RB 突變,。該通路上的病變具有很高的肌肉浸潤(rùn),、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和全身轉(zhuǎn)移的可能性。該途徑已見(jiàn)于93%的肌肉浸潤(rùn)性癌[8]重要的是,，與異型增生途徑相關(guān)的關(guān)鍵分子異常,，特別是TP53突變，與高級(jí)別和高期尿路上皮癌密切相關(guān),，很少與FGFR3途徑的特征分子異常同時(shí)發(fā)生,。被稱為“基底”的III和IV簇是富含鱗狀和肌瘤樣特征的腫瘤，這些特征在就診時(shí)通常具有轉(zhuǎn)移性疾病并表達(dá)高水平的EGFR,。該簇中約12%的腫瘤具有ERBB2（Her2）的激活突變,。基礎(chǔ)途徑包括四個(gè)主要組,，具有顯著的重疊。RTK/RAS/PI3K 通路在約 72% 的尿路上皮癌中發(fā)生改變,，其中含有一部分具有 FGFR3 改變和/或 ERBB2 富集的腫瘤,。組蛋白修飾途徑包括影響甲基化和乙酰化的基因變化,，并且在約89%的尿路上皮癌中被改變,。SWI/SNF 復(fù)合途徑涉及核小體重塑基因，在約 64% 的尿路上皮癌中發(fā)生改變,。最后，TP53/RB途徑包括許多眾所周知的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因,，并且在93%的尿路上皮癌中被改變[8],。 TPS 的指導(dǎo)原則是檢測(cè) HGUC。根據(jù)泌尿細(xì)胞學(xué)的成熟優(yōu)勢(shì),，陰性類別包括反應(yīng)性改變,，感染性和非腫瘤性疾病，以及可能具有LGUN的某些細(xì)胞學(xué)特征但HGUC陰性的病例,。因此,，建議的診斷類別是“高級(jí)別尿路上皮癌陰性”（NHGUC）。盡管我們努力檢測(cè)所有HGUC,，但我們認(rèn)識(shí)到有些情況下無(wú)法做出明確的診斷,。因此，在TPS中,，我們包括“非典型尿路上皮細(xì)胞”（AUC）和“懷疑高級(jí)別尿路上皮癌”（SHGUC）的類別,。盡管 LGUC 的診斷不是該系統(tǒng)的主要目標(biāo)，但已包括一個(gè)診斷選項(xiàng),，以定義不存在 HGUC 細(xì)胞學(xué)特征且存在 LGUN 的情況
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