尿路上皮癌生物標(biāo)記物研究進展

疾病的生物標(biāo)記物是指在疾病狀態(tài)下的一些臨床病理和分子層面的改變,。這些改變可以用于疾病的診斷,，臨床決策的制定,，治療的選擇及隨訪監(jiān)測,。尿路上皮癌生物學(xué)標(biāo)記物的相關(guān)研究每年都是ASCO GU的熱點,，今年的相關(guān)內(nèi)容主要聚焦在膀胱癌的分子分型,、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）/循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的臨床應(yīng)用和尿道癌基因組學(xué)研究三個方面,。

（一）分子分型在高危肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）危險分層和治療中的應(yīng)用

肌層浸潤性膀胱癌是一種高度異質(zhì)性腫瘤，傳統(tǒng)的依據(jù)臨床和病理參數(shù)制定的危險分層方法在臨床治療方案的選擇和效果預(yù)測方面都存在一定的局限,。隨著新一代基因檢測技術(shù)的廣泛應(yīng)用,，基于基因轉(zhuǎn)錄組的新型分子分型模式為MIBC的預(yù)后判斷和治療選擇帶來了新的解決方案。目前常用的分子分型方法很多,，包括TCGA,，MDACC，UNC,，LUND等分類方法,。雖然方法多樣，但主體上都可以分為Basal和luminal兩個大類,。來自UNC的William Y Kim教授系統(tǒng)介紹了分子分型在高危MIBC中的應(yīng)用：

1. 首先分子分型可以用于患者預(yù)后的判斷,。

   在沒有進行新輔助治療的患者中,，Basal分型的患者一般預(yù)后較差，而Luminal乳頭型的患者則會有較好的預(yù)后,。

2. 分子分型還可以作為判斷新輔助化療（NAC）療效的指標(biāo),。

   總體來說，Basal分型的患者更能從NAC中獲益,，但是這一結(jié)論也受到了另外一些研究的挑戰(zhàn),，需要前瞻性研究的進一步驗證。

   根據(jù)對NAC反應(yīng)的程度進一步分層后還有一個有趣的發(fā)現(xiàn),，Basal患者不管在化療后是否降期都可以從化療中獲益,，而其他類型的患者只有降期的那部分可以取得生存的獲益,。

   有個可能的解釋是Basal分型的腫瘤對于化療存在一定的異質(zhì)性,，其中遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移灶對化療敏感，而膀胱局部病灶有可能存在對化療的抵抗,。

   新輔助化療后的手術(shù)切除可以清除對化療不敏感的腫瘤,，因此不管新輔助化療效果如何，最終都可以達到腫瘤負(fù)荷最大程度的減輕,，從而獲得較好的預(yù)后,。

3. 目前的研究顯示分子分型無法對放化療保膀胱治療（TMT）的預(yù)后作出預(yù)測,。

4. 近年來MIBC的新輔助免疫治療成為了臨床研究的熱點。

   關(guān)于分子分型在新輔助免疫治療療效判斷方面的作用目前仍然存在爭議,，不同的研究提出了不同的結(jié)果,，比如TCGA（Lum-inf和Basal）、Lund GU亞型都被認(rèn)為能從中受益,。

5. 分子分型還可以用于其他新型藥物（如FGFRi和ADC藥物）的療效判定,。

   比如luminal乳頭型的腫瘤存在較多的FGFR3的基因異常,，因此比較適合使用針對FGFR的靶向治療；

   NECT4是ADC藥物Enfortumab Vendotin（EV）的治療靶點,，而Luminal型的膀胱癌中NECT4的表達量相對較高,，因此可以更多地從中獲益。

（二）循環(huán)腫瘤標(biāo)記物在MIBC中的應(yīng)用

近年來，液體活檢在腫瘤診斷中的應(yīng)用如火如荼,，其中循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）和DNA（ctDNA）是最常見的兩種檢測對象,。循環(huán)腫瘤細(xì)胞可以提供豐富的腫瘤特征,，但是檢測難度較大。CTC與MIBC的分期相關(guān),，其中轉(zhuǎn)移患者CTC的檢出率（40-100%）要顯著高于非轉(zhuǎn)移患者（20-30%）。同時,，CTC可以作為膀胱癌根治術(shù)后一個重要的預(yù)后指標(biāo),。術(shù)后CTC陽性的患者預(yù)后顯著差于陰性患者,。循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）獲取方便，但是提供的基因信息并不完整。ctDNA的檢測靈敏度受到DNA片段量和檢測技術(shù)的影響,。ctDNA突變的檢測靈敏度最高，但是結(jié)果容易受到體細(xì)胞突變的干擾,。ctDNA檢測可以作為膀胱癌根治術(shù)后殘余病灶的監(jiān)測指標(biāo)，ctDNA陽性的患者術(shù)后PFS和OS顯著降低,。轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者中ctDNA的量非常高,，并且基因表達圖譜和侵襲性MIBC組織接近,。同一患者的腫瘤組織和ctDNA的驅(qū)動基因組的符合率高達80%以上（ctDNA中BRCA2表達相對組織要低）。因此轉(zhuǎn)移患者的ctDNA可以很好地反映腫瘤的基因組改變情況?？偟膩碚f,，兩者優(yōu)缺點都比較明顯,，可互為補充用于腫瘤的診斷和預(yù)后分析,。

（三）不同組織類型尿道癌的綜合基因組特征

   尿道癌是一類少見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,。來自SUNY upstate medical University的JM Jacob匯報了127例不同病理類型尿道癌的基因表達結(jié)果。其中39%為尿路上皮癌,，24%為鱗癌,，27%為腺癌，另外10%為透明細(xì)胞癌,。基因檢測結(jié)果顯示，最常見的致病基因為PIK3CA和PTEN,，其他潛在致病基因包括ERBB2，F(xiàn)GFR1-3,， BRAF等,，這些都有望成為治療的靶基因。尿路上皮癌和鱗癌有較高的TMB和PD- L1表達水平,，因此也可能從免疫治療中獲益,。

晚期尿路上皮癌的新型藥物

   晚期尿路上皮癌的系統(tǒng)性治療從二十世紀(jì)八十年代起經(jīng)歷了縱貫三十年新藥沉寂的“黑暗時期”,。隨著近年來免疫檢查點抑制劑（ICI）,、抗體偶聯(lián)藥物和靶向藥物等新型藥物的出現(xiàn)，這個領(lǐng)域終于迎來了久違的曙光,。五大ICI免疫治療藥物陸續(xù)通過FDA批準(zhǔn),，ICI治療已成為進展期尿路上皮癌的重要治療手段,，并被寫入各大重要指南,。ADC藥物和纖維細(xì)胞生長因子受體抑制劑（fibroblast growth factor receptor,， FGFR inhibitor）相關(guān)臨床試驗也在如火如荼開展,，初步結(jié)果令人欣喜,。來自紐約長老會醫(yī)院的Sternberg教授在此次大會上系統(tǒng)介紹了這3類新型藥物的研究進展，同時也有多項新型藥物在此次會議首次公布其臨床研究結(jié)果,。

（一）免疫治療藥物

   免疫治療藥物最早是作為晚期尿路上皮癌的二線治療進入大家視野的,。在這個階段有兩個非常重要的試驗,，Pembrolizumab的KEYNOTE-045研究和Atezolizumab的Imvigor210研究,。這兩個研究總的ORR均在20%左右，但是相應(yīng)的患者顯示出了較長時間緩解期,，這一結(jié)果奠定了ICI藥物在晚期尿路上皮癌中的地位,。其中Keynotes-045試驗是第一個達到臨床終點（OS）的研究；Imvigor210研究雖然總體沒有到達OS終點,，但是這項研究提出了PD-L1高表達的患者能夠顯著從ICI治療中獲益,。在對Imvigor210研究的后續(xù)分析中，除了PD-L1外，TCGAII分子亞型和DDR的基因缺陷都可以用來預(yù)測ICI的治療效果,。在二線治療取得成功的基礎(chǔ)上,，ICI藥物開始了通往一線之路。這一階段最早的兩個重要研究是Imvigor 隊列1和Keynote 052,。兩個研究入選的均為無法接受順鉑治療且PD-L1表達（ ）的患者,，分別取得了23%的和29%的客觀緩解率,，并且其治療效果與PD-L1的表達水平呈正相關(guān)。在隨后開展的Imvigor130研究中,，研究者開始嘗試ICI藥物聯(lián)合化療作為一線治療方案,，結(jié)果顯示Atezo聯(lián)合傳統(tǒng)化療較安慰劑組PFS（HR=0.82，p=0.007）以及OS（HR=0.83,，p=0.027）均顯著改善，進一步亞組分析顯示,，PD-L1的表達水平不影響聯(lián)合治療的獲益,。今年的HCRN GU14-182研究結(jié)果也顯示，mUC患者在一線接受含鉑化療后給予pembrolizumab維持治療可能會進一步強化一線化療反應(yīng),，延長患者的PFS。由此可見,，ICI藥物不管是單藥還是聯(lián)合化療在晚期尿路上皮癌的一線治療中都具有良好的前景,。

（二）ADC藥物

   近來，通過單克隆抗體偶合毒性藥物或者放射性核苷酸所開發(fā)的ADC藥物也逐步走入晚期膀胱癌治療領(lǐng)域,。ADC藥物既具備了單克隆抗體的靶向藥物運載能力,，同時又改善了藥效，降低了毒副作用,。其中,，Enfortumab Vedotin（EV）是第一個獲批FDA的ADC藥物，它主要依靠Nectin-4作為單克隆抗體靶點,，MMAE這一微管合成抑制劑作為偶合藥物,。在EV-103研究中，EV與Pembro聯(lián)合用藥在尿路上皮癌中取得了顯著的減瘤效果,。值得注意的是,，這種臨床獲益似乎與PD-L1的表達高低沒有顯著聯(lián)系。這一振奮人心的結(jié)果也提示我們ADC藥物有可能作為ICI藥物的聯(lián)合用藥,，進而在增強藥效的同時，規(guī)避ICI抑制劑療效受制于PD-L1表達的缺憾,。同時另一個以TROP作為靶點荷載SN-38的ADC藥物Sacituzumab Govitecan（SG）在IMMU-132-01臨床試驗中同樣表現(xiàn)不俗,，多達74%的患者的腫瘤體積顯著縮小。這些試驗無疑向我們傳遞著振奮人心的信息,，那就是ADC藥物有望在尿路上皮癌的治療中大施拳腳,，成為ICI治療的得力助手。

（三）靶向治療藥物

   關(guān)于尿路上皮癌靶向治療新靶點的探尋,，研究者們也從未停止過腳步,。近來，F(xiàn)GFR3抑制劑成為了晚期尿路上皮癌領(lǐng)域第一個靶向治療藥物,。一項針對FGFR抑制劑藥物Erdafitinib的BLC2001研究通過納入存在FGFR基因融合及突變的尿路上皮癌患者來評估Erdafitinib的臨床效果,，結(jié)果顯示大多數(shù)（76%）的患者經(jīng)過治療后出現(xiàn)顯著的腫瘤體積縮小。另外值得注意的是,，在先前的研究中,，研究者發(fā)現(xiàn)FGFR突變患者會呈現(xiàn)低T細(xì)胞浸潤及低PD-L1表達的不利于ICI治療的表型，這更向我們展現(xiàn)了FGFR在免疫治療時代可以用來彌補ICI治療盲區(qū),，甚至聯(lián)用提高ICI療效的潛質(zhì),。一項評估Rogaratinib與Atezo聯(lián)用的臨床試驗（FORT2）也已經(jīng)展開，我們期待FGFR抑制劑更多實證性的臨床試驗的開展與收獲,。

尿路上皮癌的圍手術(shù)期治療進展

（一）新輔助免疫治療研究進展

目前新輔助化療已成為肌層浸潤膀胱癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。但是由于嚴(yán)重不良反應(yīng)及對順鉑的不耐受等原因,，臨床實踐中患者對新輔助化療的依從性并不好。隨著膀胱癌免疫治療的發(fā)展,，免疫檢查點抑制劑（ICI）也逐漸被用于膀胱癌根治手術(shù)前的新輔助治療方案,。在這方面主要有兩個重要的研究，PURE-01研究（Pembro 3周期）和ABACUS研究（Atezo 2周期）,，這兩個研究的前期數(shù)據(jù)均顯示了 60%以上的降期率（其中PURE-01研究中pCR高達42%）,。后續(xù)NABUCCO研究采用的Ipi Nivo的聯(lián)合免疫治療方案顯示出了更加驚人的降期效果（pT0=46%）。這些研究掀起了新輔助免疫治療的研究熱潮,，為IO藥物全速進軍膀胱癌早期治療領(lǐng)域起了巨大的推動作用,。

隨著對這些研究數(shù)據(jù)的進一步分析，尤其是經(jīng)過一些預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)記物的分層,，我們對膀胱癌新輔助免疫治療的效果有了更加深入的認(rèn)識,。最新的一項關(guān)于PURE-01研究的報道分析了膀胱癌的組織學(xué)變異（variant histology，VH）對于免疫治療預(yù)后的影響,。這些患者一般預(yù)后較差,，標(biāo)準(zhǔn)化療療效有限，因此通常被排除在臨床試驗之外,。PURE-01納入的114例患者中,，有34人（30%）表現(xiàn)存在VH，其中19人（17%）以VH為主（>50%）,?？偟膩碚f，VH為主型的患者對于免疫治療的反應(yīng)率（42%）低于非VH為主型（67%）或者純尿路上皮癌患者(56%),。有趣的是,，這部分患者其實也存在明顯異質(zhì)性，其中鱗癌患者的響應(yīng)率高達86%（6/7）,淋巴上皮瘤樣腫瘤的響應(yīng)率接近100%,，而其他類型腫瘤完全沒有反應(yīng),。但是多因素邏輯回歸分析顯示TMB、PD-L1與腫瘤降期有關(guān),，而非VH,。總體來說免疫治療應(yīng)答者的TMB和CPS均要高于非應(yīng)答者,，并且存這一差異在存在VH的腫瘤中更明顯,。該項研究，顯示帕姆單抗單藥治療可能在部分VH為主的患者中也有較好的應(yīng)答,。另外在未來可能根據(jù)TMB和CPS的組合而不是組織學(xué)特征來決定MIBC患者的治療選擇,。

   另一項研究則是對ABACUS研究結(jié)果的深度挖掘。研究發(fā)現(xiàn)PD-L1和CD8表達量高的腫瘤更容易從免疫治療中獲益（降期），而TMB則未有類似預(yù)測作用,。該研究還探討了免疫治療對3種生物標(biāo)記物表達的影響,，觀察到治療后CD8、PD-L1,、FAP（腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的替代標(biāo)記物）的表達較治療前均顯著增加,。進一步根據(jù)病理反應(yīng)終點分組后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)答腫瘤CD8水平在治療后升高,，而不應(yīng)答腫瘤則無明顯變化,；PD-L1水平在應(yīng)答腫瘤和不應(yīng)答腫瘤中，治療前后均無明顯差異,；FAP在不應(yīng)答腫瘤中的表達仍然很高,，而在應(yīng)答腫瘤中表達下降。

    以上兩項研究,，我們發(fā)現(xiàn)單用ICI作為膀胱癌根治術(shù)前的新輔助治療方案可以獲得良好的降期效果,，而TMB、PD-L1 CPS,、CD8和FAP都可以作為新輔助治療的潛在療效預(yù)測標(biāo)志物,。近來，ctDNA的出現(xiàn)又為新輔助治療的療效預(yù)測帶來了一種新的選擇,。美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會的一項研究通過血漿DNA的深度測序檢測了68名局限性晚期膀胱癌患者在4個不同時間點的ctDNA（診斷時,、新輔助化療期間、膀胱切除術(shù)前和術(shù)后監(jiān)測時）,。研究發(fā)現(xiàn)化療前,、根治術(shù)前、根治術(shù)后監(jiān)測期這三個時間點的ctDNA陽性的患者RFS及OS均較ctDNA陰性患者要低,。在化療前及根治術(shù)前兩個時間點采集ctDNA，其陽性患者在根治術(shù)時有著較高病理分期,，在膀胱切除術(shù)后監(jiān)測期,，ctDNA陽性預(yù)測了更高的術(shù)后復(fù)發(fā)率，且強于其他預(yù)測因素,，如根治性術(shù)前的淋巴結(jié)狀況和病理分期,。該研究顯示了ctDNA評估可以用于膀胱癌的早期風(fēng)險分層、治療監(jiān)測和早期復(fù)發(fā)檢測,，并為評估早期治療干預(yù)措施的臨床研究提供了基礎(chǔ),。

在新輔助免疫治療取得成功后，研究者又將目光投到了各種藥物的排列組合,。今年的會議還匯報了2個化療聯(lián)合新型治療藥物作為尿路上皮癌新輔助治療手段的研究結(jié)果,，分別是NEOBLADE研究和BLASST-1研究。NEOBLADE研究是GC方案聯(lián)合一個TKI藥物（Nintedanib），對照組為GC方案,，研究結(jié)果顯示：在主要終點pCR比率方面兩組未見明顯差別,，但是聯(lián)合治療可以顯著改善患者的PFS和OS。生存方面的獲益考慮可能與Nintedanib抑制FGF和血管生成的能力有關(guān),。BLASST-1研究是GC方案聯(lián)合NIvolumab的單臂研究,，研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療可以顯著提高腫瘤的降期率（ypT1達66%，pCR49%）,，兩者聯(lián)合未增加治療毒性,。同時進一步分析顯示，PD-L1的表達水平與治療反應(yīng)不相關(guān),。以上兩個研究為尿路上皮癌的新輔助治療提供了新的可能性,，其中NEOBLADE研究還取得了生存的獲益，但是實際療效仍需進一步的研究證實,。

除此之外,，AZ今年還報告了MEDI4736研究（Durvalumab 奧拉帕利）的初步結(jié)果，高達50%的pCR率著實讓人眼前一亮,。但是,，該研究入選的患者82.2%為T2期，相較PURE-01研究的42%高出不少,，因此各類聯(lián)合治療的實際效果仍需進一步的對照研究去證實,。

本次大會新輔助治療仍是尿路上皮癌的最熱門的話題，免疫治療一枝獨秀,，PARPi和TKI也開始染指其中,。哪種方案最優(yōu)？pCR是否與PFS,、OS存在相關(guān)性,？哪類患者更適合新輔助？這些問題都需要我們用進一步的臨床研究去回答,。

（二）尿路上皮癌的輔助治療進展

尿路上皮癌經(jīng)過局部治療后的治愈率僅為43%,，因此術(shù)后有必要進行進一步的輔助治療。以順鉑為主的聯(lián)合化療為例,，無論是膀胱癌還是上尿路尿路上皮癌均可以從輔助治療中獲益,。關(guān)于尿路上皮癌的輔助治療目前仍然存在一些挑戰(zhàn)性問題，比如對于順鉑不耐受的患者方案的選擇,、新輔助化療后仍有腫瘤殘留后續(xù)方案的選擇等等,。然而，雖然近年來尿路上皮癌的各種新型治療方式層出不窮,，各種新輔助治療方式閃亮登場,，但是很少有亮眼的關(guān)于尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的研究。來自Mount Sinai的Matthew 教授將針對這些挑戰(zhàn)性問題做出清晰解讀。

?輔助治療的有效性依據(jù)來自一項20898例結(jié)直腸癌的聚類分析研究,，研究顯示輔助化療可以顯著降低2年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率,，從而獲得更好的OS。

?什么樣的患者需要輔助治療,？一般來說就是相對預(yù)后較差的患者,，比如較差的病理分期，新輔助化療病理響應(yīng)較差的患者,，或者術(shù)后可以檢測出ctDNA的患者,。

?什么樣的患者可以從中獲益？這個可以通過一些biomarker來預(yù)測,，比如DDR基因突變的患者化療效果比較好（新輔助化療數(shù)據(jù)）,，F(xiàn)GFR基因改變的患者可以采用FGFR靶向抑制劑。

?輔助治療的選擇要關(guān)注腫瘤本身的生物學(xué)特性,。腫瘤藥物的研發(fā)一向是由晚期向早期推進,。以膀胱癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)為例，早期和晚期的原因也有所不同：早期復(fù)發(fā),，腫瘤種植可能性大,，后期復(fù)發(fā)可能是由于腫瘤休眠狀態(tài)，或者是新的克隆形成導(dǎo)致,。但是,，目前新輔助和輔助階段的用藥方案基本是一致的，因此需要尋找更加契合腫瘤生物學(xué)特性的藥物,。近期有3項采用ICI藥物作為輔助治療方案的臨床研究,，目前尚未有陽性結(jié)果；但是多個研究結(jié)果顯示,，ICI藥物在新輔助階段的療效要優(yōu)于輔助治療階段,。

?輔助治療研究應(yīng)當(dāng)選擇什么研究終點？目前輔助治療臨床試驗項目數(shù)量很多,，然而不同實驗中心所獲得的實驗結(jié)果差異性較大,，使得結(jié)果不具有明確的指導(dǎo)價值，導(dǎo)致這一問題的根本原因在于沒有統(tǒng)一實驗標(biāo)準(zhǔn),。因此，2019年Apolo教授公布了一項基于國內(nèi)專家共識的MIBC輔助治療臨床試驗標(biāo)準(zhǔn),，作為后期MIBC臨床實驗開展的指南,，具體包括：

（1）組織分化不同的尿路上皮癌患者應(yīng)被允許參加試驗；

（2）新輔助化療被定義為至少3個周期的以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助聯(lián)合化療,；

（3）合并肌肉浸潤性上尿路癌患者應(yīng)納入MIBC輔助試驗,；

（4）嚴(yán)重腎功能不全患者可參加非腎功能不全的試驗；

（5）具有顯微鏡證實手術(shù)切緣患者；

（6）入組前應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)雙側(cè)淋巴結(jié)清掃,；

（7）CT成像應(yīng)在入選前4周內(nèi)進行,。對于不能進行CT增強掃描的腎功能不全患者，應(yīng)進行胸部CT平掃和MRI腹部和骨盆成像,；

（8）應(yīng)對不確定的病變進行活檢,，以評估是否惡性腫瘤；

（9）在任何試驗設(shè)計中都應(yīng)該包括一種統(tǒng)一的方法來評估活檢不可行且放射學(xué)不確定的病灶,；

（10）在解釋輔助試驗結(jié)果時,，確定復(fù)發(fā)日期的統(tǒng)一方法很重要；

（11）新的高級別上尿路原發(fā)腫瘤和新的MIBC腫瘤應(yīng)該被認(rèn)為是復(fù)發(fā)事件,。

希望各位研究者能夠在輔助治療領(lǐng)域盡快達成一致的研究標(biāo)準(zhǔn),，為我們帶來更多有意義的輔助治療研究結(jié)果。

BCG的替代方案

BCG是高危非肌層浸潤性膀胱癌的首選治療方案,。然而,，這部分患者中真正能夠用上BCG的只是其中的一小部分，一來因為BCG價格高昂且屬于自費,；二來BCG的短缺也是全球范圍的問題,。那我們在BCG短缺情況下有沒有其他可選的膀胱灌注方案呢？

其實針對BCG無應(yīng)答或者初始就拒絕BCG治療的這部分患者,，全球目前有許多正在進行的藥物臨床研究,。我們可以看下BCG免疫治療無應(yīng)答的高危NMIBC患者的各種后續(xù)治療方案的比較。圖上的數(shù)據(jù)令人吃驚,，化療方案直接“跪了“：吉西他濱1年時完全應(yīng)答率僅10%,，而多西他賽為23%。因此,，Pembrolizumab因為3個月40%的應(yīng)答率獲得了FDA的批件也就不難理解了,。而IL-15超級激動劑N-803因在6個月能達到78%的應(yīng)答率更是被FDA授予突破性療法認(rèn)定。因此在這一領(lǐng)域也是被各大藥物公司瞄準(zhǔn),，大量新型治療藥物將會不斷的涌現(xiàn),。

本次大會就介紹了一項新的膀胱灌注藥物nadofaragene firadenovec（rAd-IFN/Syn3），它是一種基于腺病毒載體的基因療法,。該療法利用腺病毒載體將干擾素α-2b基因運送至膀胱壁細(xì)胞,，促使細(xì)胞攝取α-2b基因并翻譯序列，從而分泌干擾素α-2b蛋白,，可抵抗癌癥,。這種基因療法將患者自身的膀胱壁細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦蓴_素生產(chǎn)細(xì)胞，有效增強了人體對癌癥的天然防御能力,。在最初的12個月中,，每3個月一次施用Nadofaragene,。主要終點是任何時候的CR。在103位接受治療的CIS患者中,，有55位（53.4％）（95％CI,，43.3-63.3）均在治療后第3個月達到了CR。這其中有25例（24.3％）在第12個月仍為CR,。對于HG Ta / T1的患者,，分別在3m和12m時無復(fù)發(fā)為35例（72.9％）和21例（43.8％）。AE包括疲勞,、膀胱痙攣,、尿急、血尿等,，3級AE僅3.8%,。證明nadofaragene firadenovec有效且耐受性好。目前,，nadofaragene firadenovec已獲得FDA突破性療法和優(yōu)先審評資格,。這種新穎的基因療法可將患者自身的膀胱壁細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N干擾素微工廠，從而增強人體抵抗癌癥的天然防御能力,。

那對于我們國內(nèi)醫(yī)生來說有沒有更貼近臨床實踐的治療決策呢,？下面我們看兩個研究。

第一個研究是吉西他濱1g 絲裂霉素C40mg膀胱灌注治療NMIBC,，入組的27位患者均有既往膀胱灌注治療史,，其中23位為高風(fēng)險，3位既往無BCG治療,，無復(fù)發(fā)生存率在12m和24m時分別為72%和49%,。

第二個研究組合是吉西他濱1g 多西他賽37.5mg，入組65位患者均既往未行BCG治療,，6位既往行其他膀胱灌注治療,。其中50位（75%）為高風(fēng)險，26位為原位癌,，無復(fù)發(fā)生存率在6m,、12m、24m分別為82%,、76%,、66%。這個兩個研究提示我們,，在患者拒絕BCG治療或BCG治療無應(yīng)答時,，多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用也許能使患者獲得更好的無復(fù)發(fā)生存率。

可以預(yù)期,，免疫治療藥物也將是這部分患者的潛在可選方案,。目前BMS的Nivolumab或Nivolumab/BMS-986205單用或與膀胱內(nèi)BCG聯(lián)合治療BCG無應(yīng)答的高危NMIBC受試者的II期、隨機,、開放性研究正在我科開展,，感興趣可以025-68182862電話咨詢。

上尿路尿路上皮癌（UTUC）的局部和全身治療

上尿路尿路上皮癌相較膀胱癌惡性程度更高,，且更容易復(fù)發(fā),，但是一直以來其治療缺乏系統(tǒng)性，根治性腎輸尿管切除術(shù)仍是最主要的選擇,。類似于膀胱尿路上皮癌,，并非所有的UTUC患者都是高風(fēng)險，或者部分患者可能不適合行根治性手術(shù),。因此,，近年來探索和評估侵入性較小的治療方法成為UTUC治療領(lǐng)域的熱點。同時,，隨著2018年P(guān)OUT研究的發(fā)布,，UTUC的圍手術(shù)期治療，免疫治療以及靶向治療等也逐漸成為研究的熱點,。來自約翰霍普金斯大學(xué)西德尼·基梅爾綜合癌癥中心的Jean Hoffman-Censits教授對UTUC的局部和系統(tǒng)治療方面的研究進展做了相關(guān)報告,。

（一）低級別UTUC的腔內(nèi)治療

   大部分的低級別UTUC可以通過內(nèi)鏡進行切除，但是由于腫瘤體積,、位置等因素的限制,，腫瘤可能難以被完全切除，此時化療藥物或卡介苗的腔內(nèi)灌注治療則成為備選方案,。如何提高上尿路局部腔內(nèi)灌注治療的藥物濃度以及保持藥物長時間作用于尿路上皮是關(guān)鍵,。一項關(guān)于評價UGN-101針對低級別UTUC患者的安全性和腫瘤消融作用的前瞻性單目標(biāo)Ⅲ期研究提出了一種新的解決方案。UGN-101是一種含有絲裂霉素的熱可逆凝膠,，具有逆熱敏性,，即在人體溫度下呈凝膠狀態(tài)，而在低溫下呈液體,。通過輸尿管導(dǎo)管進行UGN-101的注射,，在注射至上尿路時由于溫度的升高UGN-101形成凝膠，腎臟生成的尿液會緩慢溶解凝膠,，從而使絲裂霉素持續(xù)釋放進入尿路,，這既保證了絲裂霉素在較長時間內(nèi)處于一定濃度，也使其在一定時間內(nèi)持續(xù)作用于尿路上皮,，進而發(fā)揮其腫瘤消融作用以降低復(fù)發(fā),。在該研究中59％的患者（即71名患者中的42名）獲得了初始的完全緩解，三分之二的患者進行為期六個月的監(jiān)測,，其中有89%（24/27）的患者保持了六個月的無復(fù)發(fā)狀態(tài),?？偟膩碚f，該方法具有較高的初始完全緩解率以及較好的耐受性,。此外,，基于WST11，纈沙星兩種藥物的腔內(nèi)治療試驗也正在進行中,，我們期待它們的表現(xiàn),。

    總的來說，目前對于低級別UTUC的治療：（1）根治性腎輸尿管切除術(shù)仍然是金標(biāo)準(zhǔn),，至少是最后的選擇,。（2）對于低級別低風(fēng)險的UTUC，內(nèi)鏡治療是可行的方案,，但具有一定的局限性,。（3）腔內(nèi)化療藥物消融技術(shù)具有初步的應(yīng)用前景，但需要更多的數(shù)據(jù)支撐,。（4）泌尿外科醫(yī)生對于內(nèi)鏡治療的了解有助于更好地診斷治療UTUC,。

（二）新輔助治療

目前，對于適合接受順鉑的高級別UTUC患者,，指南推薦采用以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療進行初始治療,。2018年的POUT研究顯示UTUC術(shù)后輔助化療可以顯著改善患者的DFS，一下激活了研究者對UTUC圍手術(shù)期治療的熱情,。隨后,，多項回顧性和前瞻性研究也顯示了新輔助化療可以顯著降低UTUC的分期，獲得良好的生存及預(yù)后,，且獲益程度與治療后的病理分期密切相關(guān),。相較于將新輔助化療應(yīng)用于治療膀胱尿路上皮癌，將其用于上尿路尿路上皮癌的可能性更大,。首先,，患者在行腎輸尿管切除術(shù)前能夠耐受相對高劑量的吉西他濱和順鉑的治療方案。此外,，如果新輔助化療后患者病理分期降低,，那么可以據(jù)此重新評估治療方案，有證據(jù)表明術(shù)前采用化療可以顯著降低化療后行根治性腎輸尿管切除術(shù)的發(fā)生率,。然而,，新輔助化療具有一定的局限性，其一是行新輔助化療前缺乏可靠的術(shù)前病理學(xué)標(biāo)本進行鑒定其是否浸潤,。其二,，行新輔助化療可能會錯過手術(shù)治療的最佳時機，尤其是在可能存在化療藥物抵抗的患者中,。其三,，在圍手術(shù)期發(fā)病率可能會增加,，且化療藥物的使用可能會引起過度治療。關(guān)于新輔助和輔助治療的前瞻性臨床試驗?zāi)壳耙苍谶M行中,，

高級別上尿路尿路上皮癌新輔助治療的現(xiàn)狀：（1）明確臨床分期仍然是一個挑戰(zhàn),。（2）高級別上尿路尿路上皮癌患者的五年癌癥特異性生存率僅為57%。（3）在新輔助化療的臨床試驗中,，其病理完全緩解率一直低于膀胱尿路上皮癌。（4）回顧性研究顯示,，術(shù)前通過化療降低分期有助于提高生存率,。

（三）免疫及靶向治療

免疫治療的研究使免疫檢查點抑制劑（特別是針對PD-1或其配體PD-L1的抗體）在治療黑素瘤、小細(xì)胞肺癌和其他惡性腫瘤中取得了重大進展,。美國FDA已批準(zhǔn)5種靶向該通路的抗體(帕博利珠單抗,、尼沃單抗、阿特珠單抗,、德瓦魯單抗以及阿維魯單抗)用于在含順鉑治療期間或治療后發(fā)生進展的患者,。在上尿路尿路上皮癌中，多達50%的晚期尿路上皮癌患者由于年齡較大或有共存疾病(如,，腎功能受損,、神經(jīng)病變和心力衰竭)，不適合接受基于順鉑的化療方案,，此時免疫治療可能成為其重要的治療方案,。目前針對帕博利珠單抗、尼沃單抗,、阿特珠單抗的臨床試驗正在進行中,。

   對于化療和免疫治療無效的晚期或轉(zhuǎn)移性上尿路尿路上皮癌患者，靶向治療可能是其可選治療方案之一,。FGFR（成纖維細(xì)胞生長因子）為尿路上皮癌的靶向位點,，針對FGFR異常的靶向藥物Erda在膀胱癌3線治療研究中取得了不錯效果。目前有兩項相關(guān)的UTUC臨床試驗正在進行中,。

（四）孤立腎/雙側(cè)慢性腎功能不全患者

該類患者難以耐受臨床試驗,，又被指南所忽視。一項關(guān)于孤立腎上尿路尿路上皮癌的回顧性研究表明,，保守治療和行根治性腎輸尿管切除術(shù)的五年癌癥特異性生存率以及總生存率沒有統(tǒng)計學(xué)差異,，這為今后對于該類患者的診療提供了新思路。目前有一項消融治療后采用Pembro BCG聯(lián)合治療的臨床研究正在進行中,。

綜上所述,，既往上尿路尿路上皮癌的治療數(shù)據(jù)多源于膀胱尿路上皮癌治療數(shù)據(jù)的外推，隨著大量針對上尿路尿路上皮癌的研究涌現(xiàn),，現(xiàn)在我們認(rèn)識到上尿路尿路上皮癌相較于膀胱尿路上皮癌可能是一種相對獨立的疾病,。針對其治療,，內(nèi)鏡治療在技術(shù)上是可行的，但與高復(fù)發(fā)率和一定的進展率相關(guān),，因此需要進行根治性手術(shù)治療,。對于低度惡性腫瘤和有根治性腎輸尿管切除術(shù)禁忌癥的患者，應(yīng)考慮內(nèi)鏡治療,。以UGN-101為代表的新型化療藥物進行腔內(nèi)灌注治療可能改變現(xiàn)行的治療模式,，這還需要進一步的臨床試驗驗證。大量研究結(jié)果表明術(shù)前新輔助化療可以提高生存率,，且新輔助化療可能是發(fā)揮以順鉑為基礎(chǔ)的化療藥物腫瘤消融作用的最佳選擇,。盡管新輔助化療的應(yīng)用率從2006年的1.9%提高至2014年的7.1%，但仍未被充分應(yīng)用于臨床,。因此術(shù)前行新輔助化療評估應(yīng)納入治療標(biāo)準(zhǔn),。此外，免疫檢查點抑制劑的引入,、靶向FGFR藥物的應(yīng)用都極有可能改變轉(zhuǎn)移性上尿路尿路上皮癌的預(yù)后疾病,，因此需要進一步開展針對腔內(nèi)治療、新輔助化療,、免疫治療,、靶向治療的相關(guān)臨床試驗，以更好的改善上尿路尿路上皮癌的預(yù)后,。

以上就是本次ASCO GU的尿路上皮癌部分的內(nèi)容總覽,，總的來說新意頗多，值得我們細(xì)細(xì)學(xué)習(xí)和品味,。如果要概括一下今年的特色,，我認(rèn)為是“以免疫為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療”。近年來,，我國藥企在IO藥物領(lǐng)域突飛猛進,，各種藥物不斷涌現(xiàn)，希望各位同道能夠抓住這次機遇,，用中國的藥做出中國的數(shù)據(jù),，從而在國際上發(fā)出我們中國的聲音。南京鼓樓醫(yī)院泌尿外科將繼續(xù)通過公眾號平臺發(fā)布對前沿研究的解讀,，一是促使自己去不斷學(xué)習(xí)進步,，二是能夠和各位專家、老師溝通交流,，期待您的批評指正,。

萬家燈火依舊，只待春暖花開。鼓醫(yī)加油,，武漢加油,，中國加油！