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尿路上皮癌的組織形態(tài)學(xué)特征譜系寬泛,，潛在的分子改變也存在諸多差異，具有顯著遺傳學(xué)異質(zhì)性,。 關(guān)鍵詞 尿路上皮癌 分子病理學(xué) 分子分型 提要 尿路上皮癌是一種形態(tài)學(xué),、臨床和基因組異質(zhì)性疾病。 尿路上皮癌的體細(xì)胞突變率很高,，主要是 APOBEC 誘變,。 表達(dá)譜鑒定了許多分子亞型，這些亞型對(duì)尿路上皮腫瘤的生物學(xué)具有重要意義,。 不同分化和變異組織學(xué)在尿路上皮癌中很常見,，其中一些可能具有特定的遺傳改變，但大多數(shù)具有類似經(jīng)典的尿路上皮癌,。 病理醫(yī)師,、病理技師、病理學(xué)教師,、臨床醫(yī)師,、腫瘤科醫(yī)師、泌尿外科醫(yī)師,、規(guī)培學(xué)員,、在校醫(yī)學(xué)生、患者,、健康人群,。 
分子生物學(xué)研究進(jìn)展及二代測序技術(shù)的進(jìn)步，已顯著促進(jìn)了我們對(duì)尿路上皮癌基因組特征的了解，具體如尿路上皮癌及某些亞型的分子生物學(xué)特點(diǎn)和發(fā)生機(jī)制,。尿路上皮癌病理診斷的難題之一,，在于顯著的腫瘤內(nèi)、腫瘤間異質(zhì)性,，且該異質(zhì)性可體現(xiàn)在臨床,、形態(tài)、基因,、轉(zhuǎn)錄等不同水平。此外,，目前已確定尿路上皮癌有諸多組織學(xué)亞型,，且可為單純型、也可與非特殊類型混雜在一起,。這類亞型以往是根據(jù)形態(tài)學(xué)特征而定的,，但最近的分子研究也有重要發(fā)現(xiàn)。健康及病變狀態(tài)的膀胱中,，形態(tài)正常表現(xiàn)的尿路上皮也可檢出多種體細(xì)胞性突變克隆,。這種突變背景為尿路上皮癌的發(fā)生提供了可能的環(huán)境，而具體過程則可能涉及一系列克隆擴(kuò)增,、或出現(xiàn)新發(fā)的特殊突變,，前者如最終形成的浸潤性病變與背景突變之間有諸多相同，后者同一膀胱中多區(qū)域測序可以證實(shí),。針對(duì)尿路上皮癌基因組的最新研究均發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變幾率較高（每百萬堿基＞7個(gè)突變）,，僅低于肺癌及惡性黑色素瘤，而后兩者為有明確致癌因素的惡性腫瘤,。全基因組測序的突變分析表明,，APOBEC突變發(fā)生是主要的突變標(biāo)記，該基因與負(fù)責(zé)先天性免疫的胞苷脫氨酶（cytidine deaminase enzymes）有關(guān),。美國癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas,，TCGA）中的肌層浸潤膀胱癌隊(duì)列中，有兩項(xiàng)APOBEC介導(dǎo)的突變和66%的單堿基變異（single-nucleotide variants,，SNVs）有關(guān),，且APOBEC3相關(guān)的突變與預(yù)后更好、5年總生存率更高有關(guān),。ERCC2突變則與肌層浸潤膀胱癌中約20%的單堿基變異有關(guān),。ERCC2編碼的DNA解旋酶在高度保守的DNA修復(fù)通路中發(fā)揮核心作用。最近發(fā)現(xiàn),，ERCC2及其他與DNA損傷反應(yīng)和修復(fù)有關(guān)的基因出現(xiàn)突變,，則進(jìn)展期尿路上皮癌中鉑類為主的化療效果、免疫檢查點(diǎn)阻斷和放療效果會(huì)更好,。此外,，治療前的腫瘤組織中存在DNA缺陷修復(fù)基因的改變對(duì)新輔助劑量密度吉西他濱和順鉑治療的肌層浸潤膀胱癌患者的化療敏感性,、持續(xù)有效時(shí)間、長期生存較好都有預(yù)測意義,。根據(jù)上述結(jié)果,，目前已有針對(duì)二代測序確定DNA損傷修復(fù)基因有改變的經(jīng)尿道切除腫瘤前瞻性臨床試驗(yàn)，如果吉西他濱和順鉑新輔助治療有效,，則有望保留膀胱,。除了DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因的改變外，尿路上皮癌中也有很多涉及重要信號(hào)通路及經(jīng)典功能的其他基因存在顯著突變,。確定的基因改變大部分與細(xì)胞周期調(diào)節(jié),、染色質(zhì)修飾、受體酪氨酸激酶信號(hào)通路,、基因轉(zhuǎn)錄及其他功能有關(guān),。比如，最常見突變基因是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子TP53,，肌層浸潤膀胱癌中約半數(shù)存在這一突變,，且TP53突變與MDM2擴(kuò)增之間是互斥的，后者可見于約7%的肌層浸潤膀胱癌,。其他相對(duì)常見的功能失活突變還有RB1（突變,、缺失）及CDKN2A（缺失）。也有涉及細(xì)胞信號(hào)的某些基因出現(xiàn)致癌改變,，如受體酪氨酸激酶FGFR3的激活熱點(diǎn)突變（少見情況下有FGFR3的融合及擴(kuò)增）,、ERBB2的激活熱點(diǎn)突變（也包括ERBB2d擴(kuò)增）、ERBB3及PIK3CA的激活熱點(diǎn)突變,。很多癌種中,，這類改變都是重要的治療靶點(diǎn)，但在膀胱癌卻未見類似效果,，這可能與突變異質(zhì)性,、腫瘤的克隆性、同時(shí)存在的突變都有關(guān)系,，ERBB2及ERBB3致癌突變腫瘤中來那替尼（neratinib）籃子實(shí)驗(yàn)的報(bào)道即支持這一觀點(diǎn),。尿路上皮癌中靶向治療應(yīng)用極有前景的一個(gè)例外是存在致癌改變的FGFR3時(shí)（突變、擴(kuò)增,、融合）,。最近有報(bào)道表明，FGFR3靶向藥物厄達(dá)替尼（erdafitinib）及BGJ398（infigratinib,，英菲格拉替尼）在具有FGFR3突變及過表達(dá)的進(jìn)展期,、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中有效。正是由于上述結(jié)果，因此厄達(dá)替尼目前已被FDA批準(zhǔn)用于具有FGFR3或FGFR2改變,、化療后進(jìn)展的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌治療,。尿路上皮癌中最常見突變是TERT啟動(dòng)子區(qū)域的頻發(fā)點(diǎn)突變，在大規(guī)模外顯子基礎(chǔ)上測序研究中并未報(bào)道,。很多研究中,，不同級(jí)別、不同分期,、不同形態(tài)學(xué)亞型的尿路上皮癌中都可見TERT啟動(dòng)子突變,，但良性增生及良性尿路上皮腫瘤的情況下則未見這一異常，前者如囊性膀胱炎,、腺性膀胱炎,、旺熾性von Brunn巢，后者如尿路上皮乳頭狀瘤,、內(nèi)翻性乳頭狀瘤。這些結(jié)果對(duì)于形態(tài)學(xué)呈溫和表現(xiàn)的尿路上皮癌鑒別來說非常關(guān)鍵,，具體如巢狀亞型尿路上皮癌與良性類似病變（囊性膀胱炎,、旺熾性von Brunn巢、內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤）的鑒別,。早期及低級(jí)別病變中檢出TERT啟動(dòng)子突變,，表明這是尿路上皮癌發(fā)生中的早期遺傳學(xué)事件。更重要的是,，這一改變也可見于尿液標(biāo)本,，因此有望作為尿路上皮腫瘤非侵襲性檢測的潛在生物學(xué)標(biāo)記。早期尿路上皮癌的遺傳學(xué)標(biāo)記總體與肌層浸潤性尿路上皮癌中所報(bào)道相似,，但不同的是某些突變的幾率,。具體來說，早期及低級(jí)別尿路上皮癌相比肌層浸潤尿路上皮癌而言,，FGFR3和染色質(zhì)修飾因子KDM6A的突變要明顯更為常見,，而TP53、RB1及染色質(zhì)修飾因子ARID1A的突變則呈相反特點(diǎn),。未完待續(xù) 參考文獻(xiàn) Al-Ahmadie H, Netto GJ. Molecular Pathology of Urothelial Carcinoma.Surg
Pathol Clin. 2021;14(3):403-414. doi:10.1016/j.path.2021.05.005
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