 文章發(fā)表在Nature Communications 研究團(tuán)隊(duì)收集了在阿姆斯特丹聯(lián)合醫(yī)院接受治療的52名CRC患者的82份新鮮冷凍PM樣本和8份匹配的原發(fā)性CRC樣本（圖1），根據(jù)RNA轉(zhuǎn)錄譜,，對(duì)單個(gè)或多個(gè)腹膜病變進(jìn)行分子分型（CMS檢測(cè)）,。結(jié)果顯示，82.6%的CRC患者被歸類為CMS4,。來(lái)自同一患者的多個(gè)樣本之間的一致性較高,，13名（n?=15）患者的多個(gè)樣本在所有病變中顯示出相同的分類。上述結(jié)果表明,，CRC-CMS4患者常出現(xiàn)腹膜疾病,。這一結(jié)論在一個(gè)II期CRC原發(fā)腫瘤患者隊(duì)列中（n?=?90，AMC-AJCCII-9026）得到驗(yàn)證,，該隊(duì)列CMS4患者的腹膜轉(zhuǎn)移形成的發(fā)生率顯著較高,。  圖1. 腹膜轉(zhuǎn)移組織的分子特征。來(lái)源：Nature Communications 為確定導(dǎo)致PM發(fā)生的潛在決定因素,，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)能在體內(nèi)產(chǎn)生/不產(chǎn)生大量腹膜病變的CRC細(xì)胞系進(jìn)行了差異基因表達(dá)分析（圖2）,。分析顯示，膜組織延伸突刺蛋白（Moesin,，MSN）在上述兩種細(xì)胞系之間的表達(dá)差異最大,。MSN與EZR（Ezrin）和RDX（Radixin）共同組成ERM家族。據(jù)報(bào)道,，該家族成員在跨膜蛋白（例如CD44,、EGFR或其他受體酪氨酸激酶）和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架之間起交聯(lián)劑的作用，能調(diào)節(jié)粘附和細(xì)胞遷移等過(guò)程,，并且所有成員都與癌癥進(jìn)展相關(guān),。 在體內(nèi)腹膜腫瘤中，MSN蛋白的表達(dá)在腫瘤邊界最為豐富,，尤其是腫瘤細(xì)胞與周圍組織相互作用的地方,。功能上，MSN參與細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)成分的粘附,，MSN敲除后會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)PM的形成減少,，但并不影響體外生長(zhǎng)或體內(nèi)皮下腫瘤的生長(zhǎng)速度。綜上所述,，腹膜傳播過(guò)程中需要CMS4相關(guān)的MSN表達(dá),。  圖2. 亞型特異性MSN表達(dá)與腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)。來(lái)源：Nature Communications CRC-PM患者在病情進(jìn)展速度和癥狀方面存在顯著的臨床差異,?？紤]到CMS4腹膜樣本的轉(zhuǎn)錄譜存在廣泛的異質(zhì)性，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了多個(gè)CMS4亞組存在的可能性（圖3）。最終,，共發(fā)現(xiàn)3個(gè)具有不同分子和臨床特征的CMS4亞組（CMS4-PM.A,、B和C）。突變分析顯示,，CMS4亞型內(nèi)存在高度的異質(zhì)性,。CMS4-PM.A顯著富集KRAS突變；CMS4-PM.B中來(lái)源于粘液性原發(fā)腫瘤的病變富集,，且TP53突變的頻率相對(duì)較高,；CMS4-PM.C是高免疫浸潤(rùn)亞組，偏向網(wǎng)膜作為轉(zhuǎn)移部位,。 免疫細(xì)胞區(qū)解構(gòu)表明,，CMS4亞組之間免疫細(xì)胞群的組成也不同。CMS4-PM.B中髓系細(xì)胞的相對(duì)豐度降低,，抑制性分子（包括PD-1,、PD-L1、CTLA4,、TIM-3或TIGIT等）的基因表達(dá)在CMS4-PM.C中被上調(diào),。上述結(jié)果表明，CMS4亞組中存在免疫抑制性微環(huán)境,，為CRC患者的治療提供了新的研究思路,。
圖3. CMS4腹膜轉(zhuǎn)移聚類分為3個(gè)不同的亞組。來(lái)源：Nature Communications 為分析腹膜病變與原發(fā)腫瘤部位基質(zhì)成分之間的關(guān)系,，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)同一患者的原發(fā)性腫瘤和腹膜轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行了匹配分析（圖4）。轉(zhuǎn)錄組分析表明,，原發(fā)性CRC和腹膜轉(zhuǎn)移瘤的細(xì)胞組成高度一致,，包括上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的水平,，以及免疫細(xì)胞的組成,。少數(shù)亞型轉(zhuǎn)換的轉(zhuǎn)移瘤樣本（從CMS3到CMS4）顯示出基質(zhì)部分的增加。 單核轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示,，不同類型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如肝轉(zhuǎn)移,、PM）之間存在不同的進(jìn)化路徑。特定的傳播途徑（例如通過(guò)循環(huán)或腹腔內(nèi)播種）和遠(yuǎn)處的微環(huán)境共同決定能夠建立轉(zhuǎn)移的特定細(xì)胞群,。在肝臟中,，這一過(guò)程由克隆選擇和單克隆/單細(xì)胞播種驅(qū)動(dòng)，通常導(dǎo)致亞克隆轉(zhuǎn)移,；在腹膜中,，原發(fā)腫瘤的特征似乎決定了其生長(zhǎng)能力，主要導(dǎo)致CMS4轉(zhuǎn)移。綜上,，特異性PM能夠重現(xiàn)其來(lái)源的原發(fā)性癌癥的表型及細(xì)胞組成,。  綜上所述,，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)CRC衍生的PM隊(duì)列進(jìn)行了廣泛的分子表征,，發(fā)現(xiàn)其主要分子亞型是CMS4，并且富含KRAS突變,。CMS4亞型進(jìn)一步能夠細(xì)分為具有不同特征的三個(gè)亞組,。與CMS4相關(guān)的結(jié)構(gòu)蛋白Moesin在腹膜播散中起著關(guān)鍵作用。此外,，研究團(tuán)隊(duì)還定義了CRC-PM的特定進(jìn)化特征,，表明這些病變由多克隆轉(zhuǎn)移性播種造成。因此,，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,，CRC-PM應(yīng)被視為一種獨(dú)特的疾病實(shí)體。 ·END · |
|
|
