 作為細胞中負責能量生產的“電池”,，線粒體對于維持細胞穩(wěn)態(tài)和多種細胞功能至關重要,。除了眾所周知的能量供給作用之外,，線粒體還負責產生活性氧（ROS）,、細胞質蛋白降解,、血紅素生物合成,、凋亡激活和通過線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）產生的先天免疫等眾多工作,。 由此不難理解，維持線粒體穩(wěn)態(tài)對于人體健康的重要性,。這其中,，線粒體的自我修復功能——線粒體自噬（Mitophagy）為維持線粒體穩(wěn)態(tài)發(fā)揮了巨大作用，其能夠清除功能失調的線粒體來維持細胞的活性,。不過,，這種強有效的“垃圾”清除機制不會長期進行，僅在部分情況下才會被觸發(fā),。 日前,，來自以色列希伯來大學（HU）的一組研究人員在實驗室模型中確定了一組分子，該分子能夠促進線粒體自噬并保護嚙齒動物和人體細胞免受氧化損傷,，從而使細胞修復受損成分并維持正常功能,。通過研究發(fā)現(xiàn)，該分子延長了秀麗隱桿線蟲的壽命和健康壽命,，或將為促進健康壽命相關藥物的研發(fā)工作開辟道路,。該研究論文已在線發(fā)表于 Autophagy 期刊。  （來源：Autophagy） 與此同時,，該論文的共同作者 Einav Gross 和 Shmuel Ben-Sasson 教授已經帶領相關研究人員成立了初創(chuàng)公司 Vitalunga,，將試圖繼續(xù)推進這項研究并將其落地轉化。 相關研究人員表示 ,，這種有前途的新分子能夠不斷更新患病組織中的細胞活力,，最終可以預防與年齡相關的疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病,，并增加預期壽命和健康,。  直接針對于線粒體自噬損傷的新型化合物“雖然這些'電池’（指線粒體）不斷磨損,，但我們的細胞具有一種復雜的機制,，可以去除有缺陷的線粒體并用新的線粒體替換它們，這就是線粒體自噬,?！盙ross 對此介紹道。 線粒體自噬是一個機械復雜的過程,。自概念提出以來,，人們在生理和病理背景下對線粒體自噬的分子機制進行了諸多探索。幾種線粒體自噬信號通路,，包括 PINK1/Parkin 介導的線粒體自噬和受體介導的線粒體自噬,，如 FUNDC1、BNIP3/NIX,、FKBP8,、PHB2 等受到廣泛關注。  ▲圖丨線粒體自噬的分子機制（來源：Frontiers in Physiology） “不過,，這種機制會隨著年齡的增長而衰退,，導致細胞功能障礙和組織活動惡化?！盙ross 補充,，這種退化過程是促成多種老年疾病的核心。 隨著與線粒體自噬有關的病理,、藥理學發(fā)現(xiàn)的不斷進展，研究發(fā)現(xiàn),，通過激活和促進線粒體自噬可以延遲和減輕多種疾病,，包括癌癥、腎臟疾病,、以及阿爾茨海默病等老齡化疾病,。 包括 PINK1/Parkin 或 Nrf2 激活劑（例如二甲雙胍、MitoQ 和 CoQ10）和 TFEB 激活劑海藻糖在內的化合物已被證實可增加實驗性糖尿病腎臟疾?。―KD）或急性腎損傷（AKI）中的線粒體自噬,，為未來的臨床研究提供了實質性證據。而近年的一項研究報告稱,，在膳食中補充亞精胺（Spd）能夠通過激活線粒體自噬起到心臟保護作用,，并且能夠在鹽誘導的高血壓嚙齒動物模型中誘導自噬。 “增強線粒體自噬,，即去除有缺陷的線粒體,，然后用新的線粒體替代，是防止老年人群中多種疾病發(fā)展的新興策略?！?/span> 基于以上策略,，在本次研究中，研究團隊基于亞精胺的支架,，設計并測試了一系列結構相關的化合物,。其中，1,8-二氨基辛烷（VL-004）在誘導線粒體自噬和防止氧化應激的能力優(yōu)于亞精胺,，有效增強線粒體自噬并保護嚙齒動物和人體細胞免受氧化損傷,。  ▲圖丨VL-004 和亞精胺在神經元中誘導線粒體自噬（來源：Autophagy） 研究數據表明，VL-004 可延長秀麗隱桿線蟲的壽命和健康壽命,。另一方面,，據研究人員介紹，該化合物在結構上便于進一步改造以提高生物活性,，具備藥物轉化的潛力,。 “該研究確定了一種新型化合物家族的明確結構和生物學特征，可以用于設計和優(yōu)化候選藥物,，以提高療效并避免副作用,。”Ben-Sasson 對此表示,，“我們第一次意識到,，有一個可治療的靶點能夠用于治療多種衰老相關的疾病?！?/span>  已成立公司并計劃提交 IND 申請近年以來,，雖然醫(yī)學和技術領域的突破有效提升了人類的預期壽命，但是老年人口的健康和生活質量卻并未獲得實質提升,。如何在維持健康體魄的同時實現(xiàn)長壽,，引發(fā)了醫(yī)學界的廣泛思考。 2013 年,，發(fā)表于 Cell 期刊的論文 “The hallmarks of aging”將線粒體功能障礙（mitochondrial dysfunction）列入九大衰老機制,。迄今為止，越來越多的證據表明線粒體自噬過程在多種人類疾病中表現(xiàn)出顯著損害的跡象,，包括衰老和與年齡相關的疾病,，如神經退行性疾病、心血管疾病和癌癥等,。因此,，通過誘導線粒體自噬的治療方法或將為改善功能障礙帶來轉機。 長期以來,，Einav Gross 和 Shmuel Ben-Sasson 教授專注于研究各種療法對長壽和生活質量的影響,?！霸趯ふ铱赡苷T導線粒體自噬的原型小分子時，我們偶然發(fā)現(xiàn)了有關亞精胺的文獻,?！?strong style="margin: 0px;padding: 0px;font-style: normal;font-variant-ligatures: normal;font-variant-caps: normal;orphans: 2;text-align: justify;text-indent: 0em;text-transform: none;white-space: normal;widows: 2;word-spacing: 0px;-webkit-text-stroke-width: 0px;text-decoration-thickness: initial;text-decoration-style: initial;text-decoration-color: initial;color: rgb(14, 23, 50);font-family: PingFangSC-Light;font-size: 16px;letter-spacing: 1px;caret-color: rgb(89, 89, 89);outline: 0px;max-width: 100%;visibility: visible;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">Ben-Sasson 介紹道，“因此,，我們啟動了一個創(chuàng)造性的藥物設計計劃,，結合嚴格的實驗系統(tǒng)，我們發(fā)現(xiàn)了一個新的線粒體自噬激活化合物家族,?？梢允辜毎謴突盍ΓＷo它們免受氧化應激,，并延長模式生物的壽命和健康壽命,。”  ▲圖丨各化合物在 IR1631 蠕蟲中誘導線粒體自噬情況（來源：Autophagy） “新的藥物直接針對線粒體自噬損傷,，其被認為是包括組織衰老在內的眾多衰老相關疾病過程中的主要潛在致病事件,，”Ben-Sasson 補充道，“這與其他間接的抗衰老方式形成鮮明對比,，例如通過合成激動劑操縱 mTOR 通路,、PPAR delta 或 HIF-1alpha 等，由于通路功能的復雜性,，這些間接的方式可能會導致不良的生理后果,。” 為了繼續(xù)推進該項目并將其落地轉化,，研究團隊已與希伯來大學的技術轉讓公司 Yissum 共同成立了初創(chuàng)公司 Vitalunga,。目前，該公司正在籌集資金以開始臨床前研究,。 據 Ben-Sasson 介紹,，該團隊的下一步計劃包括“在分子水平上加強對藥物作用模式的理解，包括模擬藥物-靶標相互作用的計算工具”,，并繼續(xù)探索該技術在細胞和動物模型中的應用。 從商業(yè)化的角度來看,，Vitalunga 的目標是在未來三個月內完成結構優(yōu)化過程并選擇最佳候選藥物,。“然后擴大生產規(guī)模，并完成一整套臨床前研究,，包括毒理學,、二級藥理學、ADME 等,?！?strong style="margin: 0px;padding: 0px;font-style: normal;font-variant-ligatures: normal;font-variant-caps: normal;orphans: 2;text-align: justify;text-indent: 0em;text-transform: none;white-space: normal;widows: 2;word-spacing: 0px;-webkit-text-stroke-width: 0px;text-decoration-thickness: initial;text-decoration-style: initial;text-decoration-color: initial;color: rgb(14, 23, 50);font-family: PingFangSC-Light;font-size: 16px;letter-spacing: 1px;caret-color: rgb(89, 89, 89);outline: 0px;max-width: 100%;visibility: visible;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">Ben-Sasson 介紹道,。 另一方面，該公司正在計劃為用于肝細胞癌（HCC）的藥物提交 IND 申請,。作為全球范圍內常見的侵襲性腫瘤,，HCC 在亞洲、非洲和南部歐洲的死亡率在所有惡性腫瘤中長期排名第一或第二,。 “HCC 表現(xiàn)出顯著的線粒體自噬受損,，使其能夠增殖。”據 Ben-Sasson 介紹,，臨床上證明 HCC 療效的預期終點相對較短,，據估計僅需約 3 個月的治療即可獲得初步的療效判斷，而其他與年齡相關的疾病往往需要更長的治療時間,。 “這些化合物對用戶友好,，可以口服，因此支持其在患者身上進行 I/II 期研究,，”Ben-Sasson 說,。“未來,，我們希望能夠顯著延緩許多與年齡有關的疾病的發(fā)展,，提高人們的生活質量?！?/span> 1.https:///10.1080/15548627.2022.2078069 2.https:///10.3389/fphys.2020.00935 3.https://www./il/news-releases/startup-vitalunga-creates-novel-oral-drug-to-enable-disease-free-aging-pre-clinical-studies-expected-to-begin-in-near-future-301566397.html
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