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線粒體自噬（Mitophagy）是機(jī)體內(nèi)的一種質(zhì)量控制機(jī)制，可以消除體內(nèi)受損的線粒體,，但是目前線粒體自噬在哺乳動物中的病理學(xué),、生理學(xué)以及在衰老過程中的作用仍不清楚。2022年1月13日,，芬蘭赫爾辛基大學(xué)Anu Suomalainen研究組發(fā)文題為Mosaic dysfunction of mitophagy in mitochondrial muscle disease,，揭開了線粒體肌肉疾病中肌纖維線粒體自噬激活的不同模式，同時(shí)發(fā)現(xiàn)雷帕霉素作為線粒體自噬激活劑對于肌纖維疾病的潛在治療潛力,。線粒體功能障礙是多種疾病的特征,，比如神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌器官,、心臟,、骨骼肌等功能的紊亂，同時(shí)也會出現(xiàn)在正常進(jìn)行的衰老過程中【1】,。在衰老的小鼠體內(nèi),，會出現(xiàn)顯著線粒體DNA（mtDNA）致病性突變的累積以及線粒體呼吸鏈活性的缺陷【2】。肌纖維中線粒體呼吸鏈活性的缺失會造成大量結(jié)構(gòu)異常線粒體的產(chǎn)生,，這些是線粒體肌肉疾病發(fā)生的標(biāo)志,。另外在小鼠中肌肉退行性疾病中曾發(fā)現(xiàn)肌纖維會出現(xiàn)細(xì)胞核中心化表型（Centralized nuclei fibers，CNFs）,，但是這一表型出現(xiàn)的具體機(jī)制并不清楚,。因此作者們希望揭開肌纖維疾病中線粒體自噬變化、致病性mtDNA突變在肌肉細(xì)胞的累積,、細(xì)胞核中心化表型出現(xiàn)的機(jī)制以及線粒體異常對衰老過程的影響等等,。為了對肌纖維中的線粒體自噬活性進(jìn)行研究，首先需要一個(gè)線粒體自噬活性的報(bào)告因子【3】,。關(guān)于線粒體自噬一個(gè)刻畫很精細(xì)的報(bào)告因子被稱為mito-QC,，該報(bào)告因子主要是由mCherry-GFP蛋白定位于線粒體膜的串聯(lián)構(gòu)成，在線粒體自噬過程中,，自噬小體內(nèi)包裹的線粒體會與酸性溶酶體小體融合,，GFP在酸性中不穩(wěn)定，因此熒光會發(fā)生淬滅,，剩下的mCherry信號則可以用于對體內(nèi)和體外線粒體的自噬進(jìn)行定量分析【4】,。因此，為了在體內(nèi)環(huán)境中對線粒體肌肉疾病中線粒體自噬變化進(jìn)行評估,，作者們在野生型以及衰老小鼠模型中分別引入了mito-QC報(bào)告因子（圖1）,。作者們發(fā)現(xiàn)衰老小鼠中線粒體自噬整體水平顯著提高，另外作者們發(fā)現(xiàn)衰老小鼠模型中會出現(xiàn)不規(guī)則紅色纖維現(xiàn)象（Ragged-red fibers,，RRF）,，這是線粒體肌肉疾病的一個(gè)標(biāo)志,。圖1 衰老小鼠模型中引入mito-QC報(bào)告因子發(fā)現(xiàn)線粒體自噬的顯著增加為了對衰老小鼠模型中線粒體的變化進(jìn)行刻畫，作者們又對細(xì)胞核中心化表型進(jìn)行檢測,。作者們發(fā)現(xiàn)肌纖維中細(xì)胞核中心化會伴隨著線粒體自噬的增加,，同時(shí)溶酶體的標(biāo)記物染色也出現(xiàn)了增加，這說明線粒體自噬發(fā)生的同時(shí)引發(fā)了溶酶體的生物合成,。這一現(xiàn)象在病人的肌肉樣本中也會同樣出現(xiàn),。先前的研究表明，在該衰老小鼠模型中雷帕霉素抑制mTORC1可以部分挽救肌肉病理表型【5】,。作者們發(fā)現(xiàn)在mTORC1只在不規(guī)則紅色肌纖維中激活,，但是細(xì)胞核中心化的肌纖維中不會發(fā)生變化，該結(jié)果說明mTORC1參與到了不規(guī)則紅色肌纖維的形成之中,。而且作者們發(fā)現(xiàn)雷帕霉素抑制mTORC1可以挽救不規(guī)則紅色肌纖維中線粒體自噬的缺陷,。進(jìn)一步的，作者們又對線粒體肌肉疾病中線粒體自噬改變的機(jī)制進(jìn)行探究,。作者們發(fā)現(xiàn)在衰老小鼠中自噬激活因子Beclin 1表達(dá)增加,，自噬適配器蛋白p62也發(fā)生了顯著增加，但是這一現(xiàn)象只出現(xiàn)在了不規(guī)則紅色肌纖維中,，而不會出現(xiàn)在細(xì)胞核中心化的肌纖維中,。不規(guī)則紅色肌纖維p62的累積可以通過施用雷帕霉素進(jìn)行挽救。與不規(guī)則紅色肌纖維不同的是,，在細(xì)胞核中心化的肌纖維中,，與野生型相比衰老小鼠中會出現(xiàn)廣泛的磷酸化水平增加。因此,，兩種肌纖維中雖然都出現(xiàn)了線粒體自噬的異常,，但并非通過相同的機(jī)制。總的來說,，該工作揭示了線粒體肌病肌纖維中線粒體自噬激活的不同模式（圖2）,，為mtDNA變異在肌肉中積累提供了證據(jù)，同時(shí)作者們也發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以挽救不規(guī)則紅色肌纖維中的線粒體自噬缺陷,，表明線粒體自噬激活是一種治療線粒體肌肉疾病的方法。https:///10.1016/j.cmet.2021.12.0171. Suomalainen A, Battersby BJ. Mitochondrial diseases: the contribution of organelle stress responses to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(2):77-92. doi:10.1038/nrm.2017.662. Bua E, Johnson J, Herbst A, et al. Mitochondrial DNA-deletion mutations accumulate intracellularly to detrimental levels in aged human skeletal muscle fibers. Am J Hum Genet. 2006;79(3):469-480. doi:10.1086/5071323. Kuma A, Komatsu M, Mizushima N. Autophagy-monitoring and autophagy-deficient mice. Autophagy. 2017;13(10):1619-1628. doi:10.1080/15548627.2017.13437704. Allen GF, Toth R, James J, Ganley IG. Loss of iron triggers PINK1/Parkin-independent mitophagy. EMBO Rep. 2013;14(12):1127-1135. doi:10.1038/embor.2013.1685. mTORC1 regulates mitochondrial integrated stress response and mitochondrial myopathy progression. Cell Metab 26, 419–428, e5
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