細(xì)胞衰老是指細(xì)胞在執(zhí)行生命活動(dòng)過程中,，隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞增殖與分化能力和生理功能逐漸發(fā)生衰退的變化過程,。衰老細(xì)胞的積累與癡呆、動(dòng)脈粥樣硬化,、癌癥,、糖尿病和關(guān)節(jié)炎等疾病有關(guān)。

2015 年,，由梅奧診所 James L Kirkland 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在 Aging Cell 上發(fā)表了一篇開創(chuàng)性論文,，Kirkland 找到了第一種清除衰老細(xì)胞的 Senolytics——將用于治療白血病的化療藥物“達(dá)沙替尼”和作為補(bǔ)充劑出售的植物提取物“槲皮素”進(jìn)行聯(lián)用 。其中,，達(dá)沙替尼靶向衰老的脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞,，而槲皮素靶向衰老的內(nèi)皮細(xì)胞。后續(xù)基于該聯(lián)合用藥的多個(gè)實(shí)驗(yàn)均顯示,，Senolytics 不僅能夠減輕衰老細(xì)胞造成的負(fù)擔(dān),，還能夠有效預(yù)防其導(dǎo)致的身體功能障礙。此后,，不斷有新的 Senolytics 被發(fā)現(xiàn)并進(jìn)入臨床研究,。

自從發(fā)現(xiàn)第一個(gè) Senolytics 以來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或創(chuàng)造了數(shù)百種其他藥物,，Senolytics 療法也成為長壽領(lǐng)域最熱門的選題之一,，大量臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，諸多公司也在尋求一系列 Senolytics 療法與年齡相關(guān)的研究,。

近日,， Kirkland 在接受外媒的報(bào)道中，也表達(dá)了對衰老領(lǐng)域的見解,，以及對于 Senolytics 藥物的看法,。

Kirkland 的研究重點(diǎn)是細(xì)胞衰老對與年齡相關(guān)的功能障礙和慢性疾病的影響，特別是開發(fā)去除這些細(xì)胞并減輕其影響的方法,，以延遲,、預(yù)防、減輕或部分逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的慢性疾病,，并延長健康壽命,，即沒有殘疾、疼痛,、依賴和慢性病,。

▲圖 | James L Kirkland 博士（來源：梅奧診所官網(wǎng)）

目前，Kirkland 研究的重點(diǎn)領(lǐng)域包括：

1）細(xì)胞衰老,。Kirkland 團(tuán)隊(duì)提出了去除衰老細(xì)胞可以提高健康壽命的想法,，部分原因是觀察到,，與正常小鼠相比，具有延長壽命的突變小鼠的衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)較低,，而壽命短的小鼠具有更多這些細(xì)胞,。

2）抗衰老藥物。Kirkland 和他的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種新策略發(fā)現(xiàn)了第一種抗衰老藥物,，即選擇性消除衰老細(xì)胞的藥物,。他們揭示了衰老細(xì)胞用來保護(hù)自己免受它們釋放的因子殺死正常細(xì)胞并損害它們附近組織的機(jī)制。Kirkland 團(tuán)隊(duì)隨后開發(fā)了暫時(shí)禁用這些衰老細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的方法,，導(dǎo)致衰老細(xì)胞“自殺”而不是殺死周圍的細(xì)胞,。這些抗衰老藥物可有效延緩、預(yù)防,、緩解或治療小鼠的多種病癥和疾病,。他們目前正在針對嚴(yán)重的衰老相關(guān)疾病進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并顯示出早期的希望跡象,。

3）糖尿病,、其他慢性疾病和細(xì)胞衰老。糖尿病和肥胖癥與脂肪和其他組織中衰老細(xì)胞的積累有關(guān),。Kirkland 博士的小組正在研究通過清除衰老細(xì)胞或阻止它們產(chǎn)生導(dǎo)致或加劇功能障礙的因素來降低糖尿病嚴(yán)重程度和減輕糖尿病并發(fā)癥的方法,。Kirkland 實(shí)驗(yàn)室其他機(jī)構(gòu)的合作者正在研究消除衰老細(xì)胞或它們釋放的因子對阿爾茨海默病、關(guān)節(jié)炎,、骨質(zhì)疏松癥,、癌癥和一系列其他疾病的影響。

Kirkland 表示,，senolytics 面臨的主要挑戰(zhàn)之一是細(xì)胞衰老是一種尚未完全了解的復(fù)雜現(xiàn)象,。

衰老可以參與預(yù)防癌癥發(fā)展和組織重塑，衰老也可以在懷孕期間發(fā)生在胎盤中,，并與驅(qū)動(dòng)?jì)雰和ㄟ^產(chǎn)道有關(guān),。所以，人類不想失去制造衰老細(xì)胞的能力,，但確實(shí)希望能夠擺脫已經(jīng)存在一段時(shí)間并且對組織造成損害的衰老細(xì)胞,。

擺脫衰老并不容易，衰老細(xì)胞通常只能被先天免疫系統(tǒng)清除,，尤其是自然殺傷細(xì)胞,。當(dāng)衰老細(xì)胞數(shù)量低于某個(gè)閾值，先天免疫系統(tǒng)可以清除他們,，但超過閾值后,，衰老細(xì)胞的擴(kuò)散超過了免疫系統(tǒng)清除他們的能力，數(shù)量增加,，并有可能出現(xiàn)在身體的其它部位,?！凹?xì)胞衰老研究的最大挑戰(zhàn)之一就是確定哪些細(xì)胞實(shí)際上已經(jīng)衰老?！?strong style="text-indent: 0em;white-space: normal;font-size: 16px;outline: 0px;max-width: 100%;color: rgb(14, 23, 50);font-family: PingFangSC-Light;letter-spacing: 1px;caret-color: rgb(89, 89, 89);visibility: visible;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">Kirkland 表示,。

此外，Kirkland 提到,，目前對于衰老并沒有明確的定義,。衰老細(xì)胞的確切性質(zhì)取決于原始細(xì)胞類型、衰老多長時(shí)間,、誘導(dǎo)衰老的原因以及微環(huán)境，且沒有確切的衰老標(biāo)志,。

盡管存在挑戰(zhàn),，但成功的抗衰老藥物的社會(huì)效益顯著，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn),，其中許多是由 Translational Geroscience Network (TGN) 進(jìn)行,。TNG 由美國國立衛(wèi)生研究院資助，匯集了梅奧診所,、哈佛和約翰霍普金斯大學(xué)等組織,。

TNG 為進(jìn)行這些臨床試驗(yàn)提供了基礎(chǔ)設(shè)施，包括監(jiān)管支持,、生物統(tǒng)計(jì)支持,、從血液樣本中生成存儲(chǔ)庫，以及用于老年科學(xué)分析的設(shè)施,。目前,，有來自 13 個(gè)機(jī)構(gòu)的這些試驗(yàn)的生物樣本集中進(jìn)入并進(jìn)行集中測試。

TGN 不僅研究 senolytics,，它還研究像二甲雙胍這樣的藥物,，還有關(guān)于 sirtuin 激動(dòng)劑、NAD 前體,、抗炎藥和 CD38 抑制劑的試驗(yàn),。

Kirkland 介紹，所有試驗(yàn)大概會(huì)測量 150 個(gè)參數(shù),，采集血液,、尿液、痰液等樣本進(jìn)行表觀遺傳學(xué),、微生物組檢測,。僅在 TGN 內(nèi)，就有 30 項(xiàng)抗衰老藥物的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,，另外 15 項(xiàng)已計(jì)劃進(jìn)行,。試驗(yàn)中研究的適應(yīng)癥涵蓋了廣泛的疾病,，包括兒童癌癥幸存者、冠狀病毒,、阿爾茨海默氏癥,、輕度認(rèn)知障礙、老年婦女虛弱,、肥胖,、糖尿病和腎功能障礙。

“還有針對特發(fā)性肺纖維化的試驗(yàn)計(jì)劃,，”Kirkland 說,。“該試驗(yàn)的第一階段部分已經(jīng)發(fā)表,，表明僅使用幾劑抗衰老藥物,，老年特發(fā)性肺纖維化患者的虛弱程度就會(huì)降低?！?/span>

那么,，Kirkland 對 senolytics 將被證明是某種與年齡相關(guān)的疾病的成功干預(yù)有多樂觀呢？  “三四年前,，我有 0.001% 的機(jī)會(huì)證明他們可能會(huì)工作,，現(xiàn)在我有 20% 的機(jī)會(huì)，我已經(jīng)工作了足夠長的時(shí)間并完成了足夠多的臨床試驗(yàn),，我仍然認(rèn)為有 80% 的失敗機(jī)會(huì)或 20% 的機(jī)會(huì)可能會(huì)成功,。”

參考資料：

1.https://nology/news/james-kirkland-senolytics-have-a-20-chance-of-success/